What do you know about acetylcholine?  What about its role in the developing brain?   Are there diseases of the central nervous system due to abnormal cholinergic transmission in paediatrics?

Our current knowledge about disorders of neurotransmission in children is focused on transmitters such as dopamine, serotonin or GABA. By contrast little is known about the role of acetylcholine (ACh) in paediatric disorders of the central nervous system (CNS). In adult neurology some cholinergic pathways have been involved in the pathophysiology of Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. What about the young brain?

Where does ACh come from? The enzyme acethyltransferase catalyzes the reaction acetyl-coA + choline = acetylcholine. Acetyl-coA is an important intermediate in the energetic metabolism while choline is a precursor of complex lipids that constitute the synapse. 

Cholinergic pathways

Cholinergic neurons are widely distributed within the CNS.  The major cholinergic neuronal pathways are: 1) projection neurons of the basal forebrain (to the hippocampus, olfactory bulb, amygdala, limbic cortex and neocortex), 2) projections from the pons to the thalamus (involved in arousal and sleep), 3) interneurons located in the striatum (of importance in the functioning of the extrapyramidal motor system). Ach has nicotinic (n) and muscarinic (m) receptors targeted to specific cellular and subcellular localizations

cholinergic

Clue pathways and mechanisms in synaptic plasticity

A recent article by Teles-Grilo et al point a number of open questions about cholinergic modulation of hippocampal network function and as a consequence its implications in disorders of cognition.

The septo-hippocampal projections (cholinergic neurons located in the medial septal nucleus which send axons to the hippocampus and limbic cortex) are involved in synaptic plasticity, learning and memory formation. Ach has reciprocal connections with Glutamatergic and Gabaergic innervations (see figure)

chol hippocampus

Schematic representation of the reciprocal connections between the septum and the hippocampus . LS: lateral septum. CA3 and CA1 pyramidal neurons. (Teles-Grilo et al)

In addition to short-term changes in presynaptic neurotransmitter release, activation of ACh receptors can induce LTP or LTD of synaptic transmission in the hippocampus in a dose dependent manner. Weak muscarinic AChR activation leads to LTP and strong muscarinic AChR activation to LTD by activation of intracellular signaling pathways. LTD and LTP are key biological functions of learning and memory. That is the reason why Ach neurotransmission has been involved in neuropaediatric disorders such as ADHD and autism.

Change your mind: 

Think about Ach as an important neurotransmitter in the developing brain.

Think about Ach as one of the molecules that can be involved in the pathophysiology of learning disabilities in children.

Think about possible abnormal Ach transmission in disorders where their precursors, acetyl-coA or choline can be affected.

Think about interactions between Ach, GABA and glutamate

¿Qué sabes sobre la acetilcolina?  ¿Qué papel tiene en el cerebro en desarrollo?    ¿Hay enfermedades pediátricas del sistema nervioso central debidas a una neurotransmisión colinérgica anómala?

Los conocimientos de los que disponemos en la actualidad sobre las enfermedades de los neurotransmisores en los niños, están centrados en moléculas como la dopamina, la serotonina o el GABA. En cambio, conocemos poco sobre el papel de la acetilcolina  (ACh) en enfermedades pediátricas del sistema nervioso central.  En neurología de adultos, algunas vías colinérgicas se han relacionado con la fisiopatología de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.  Y en el cerebro del niño, ¿qué sucede? ¿De dónde procede la ACh? La enzima acetiltransferasa cataliza la reacción acetil-coA + colina= acetilcolina. El aceti-coA es un intermediario importante en el metabolismo energético mientras que la colina es un precursor de lípidos complejos que actúan en la sinapsis.  Vías colinérgicas 

Las neuronas colinérgicas están ampliamente distribuidas en el SNC. Las vías colinérgicas principales son: 1) proyecciones desde el cerebro basal anterior (hacia el hipocampo, el bulbo olfatorio, la amígdala, el sistema límbico, el córtex y el neocórtex ), 2) proyecciones desde la protuberancia hasta el tálamo   (implicado en el despertar y el sueño), 3) interneuronas localizadas en el estriado (importantes para el funcionamiento del sistema motor extrapiramidal). La Ach tiene receptores nicotínicos  (n) y muscarinicos (m) dirigidos a localizaciones específicas celulares y subcelulares.

cholinergic Vías y mecanismos de plasticidad sináptica

Un artículo reciente de Teles-Grilo et al enumera una serie de preguntas abiertas acerca de la modulación colinérgica de la red hipocampal y como consecuencia de su implicación en los trastornos cognitivos. Las proyecciones septo-hipocampales (neurons colinérgicas localizadas en el núcleo septal medial, el cual envía axones al hipocampo y al córtex límbico) están implicados en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. La Ach tiene conexiones recíprocas con proyecciones Glutamatérgicas y Gabaérgicas (ver figura)

chol hippocampus

Representación esquemática de las conexiones recíprocas entre el septum y el hipocampo. LS: septum lateral. CA3 y CA1 neuronas piramidales. (Teles-Grilo et al)

Además de los cambios a corto plaza en la liberación presináptica de los neurotransmisores, la activación de los receptores ACh pueden inducir una LTP o una LTD en la transmisión sináptica del hipocampo de un modo dosis dependiente. Una activación débil de los receptores muscarínicos de la ACh conduce a una LTP, en cambio una activación fuerte de éstos lleva a una LTD mediante la activación de vías de señalización intracelular . La LTD y la LTP son funciones biológicas clave en el aprendizaje y la formación de la memoria. Por esta razón, la transmisión colinérgica ha sido implicada en enfermedades neuropediátricas como el TDAH o el autismo.

Amplia tus conocimientos y puntos de vista: 

Considera a la Ach como a un neurotransmisor importante en el cerebro en desarrollo. Considera a la Ach como a una molécula con implicaciones en la fisiopatología de las dificultades cognitivas y de aprendizaje en los niños. Considera la posibilidad de una neurotransmisión colinérgica anómala en trastornos dónde los precursores acetil-coA o colina pueden estar afectados. Considera  la interacción entre múltiples sistemas de neurotransmisión, en este caso entre Ach, GABA y glutamato