Un paso fundamental en el desarrollo neuronal está constituido por el crecimiento del axón y la ramificación de las dendritas. Muchas señales intra- y extracelulares regulan este proceso, de hecho, es muy importante que el crecimiento de las extremidades neuronales siga una dirección precisa para que puedan alcanzar a sus células diana.
La extremidad distal del axón es una estructura especializada llamada cono de crecimiento. El cono de crecimiento interactúa con moléculas extracelulares que funcionan como señales repelentes o atrayentes. Una clase de receptores presente en la superficie de los axones y de las dendritas interactúa con las moléculas extracelulares de señalización, desencadenando así una cascada de vías metabólicas que regulan la estructura del citoesqueleto. Dependiendo de las propiedades repelentes o atrayentes de las señales extracelulares, el crecimiento de las extremidades neuronales viene inhibido o promovido. Además, estas señales determinan la dirección del crecimiento de los axones, dirigiendo los conos de crecimiento hacia las células diana.
Un factor de crecimiento bien conocido, expresado en el cerebro en desarrollo y también en el adulto, es el factor neurotrófico cerebral (BDNF). Esta molécula, producida por neuronas, microglía y astrocitos, juega un papel importante no sólo en el desarrollo del sistema nervioso, sino también en la regeneración neuronal después de una lesión cerebral. La acción del BDNF está modulada por la adenosina, un nucleósido altamente expresado y muy común en el cerebro en desarrollo. Como el BDNF, la adenosina viene liberada por las células neuronales, especialmente los astrocitos, en el espacio extracelular.
El papel más conocido de la adenosina es de interferir con la liberación de los neurotransmisores a nivel sináptico. De todas formas, recientemente ha sido investigada una nueva propiedad de la adenosina: su actividad neurotrófica.
El BDNF y la adenosina interactúan con los receptores de membrana TrkB y A2AR, respectivamente. La activación del A2AR por la adenosina produce efectos en la vía metabólica del BDNF, que promueve la ramificación de las dendritas. Así que, hay una interacción sinérgica entre la adenosina y el BDNF en el desarrollo neuronal. Por otro lado, la adenosina puede aumentar el crecimiento de los axones de manera independiente del BDNF, a través de la activación de cascadas de señalización que llevan directamente a la modulación del crecimiento de los microtúbulos.
Los microtúbulos forman estructuras estables a lo largo de los axones, pero, cuando llegan a los conos de crecimiento, se difunden y actúan de manera dinámica. Ellos detectan las diferentes condiciones extracelulares, y pueden crecer o acortarse, así como dirigirse hacia una dirección específica. El proceso de crecimiento o acortamiento de los microtúbulos es llamado inestabilidad dinámica, y es debido a la polimerización o a la despolimerización de sus componentes, la a- y b-tubulina.
El marcaje de la proteína 3 end-binding, que se acumula en las extremidades en crecimiento de los microtúbulos, ha demostrado que la activación del A2AR acelera el crecimiento de los microtúbulos. A nivel molecular, se piensa que la tubulina, en los microtúbulos dinámicos, recibe modificaciones post-traduccionales que afectan su estabilidad. Por ejemplo, la a-tubulina tirosinada está asociada con los microtúbulos dinámicos, mientras que la a-tubulina acetilada está asociada con los microtúbulos estables. La activación del A2AR aumenta la tirosinación, permitiendo así el crecimiento de los microtúbulos.
Aunque la mayor parte de los mecanismos que están a la base de la transducción de las señales desde el ambiente extracelular hasta los microtúbulos son desconocidos, el papel del A2AR puede ser importante como futura diana para las terapias farmacológicas. De hecho, algunas patologías como la depresión presentan una reducida ramificación de las dendritas, a causa de los bajos niveles del TrkB (el receptor del BDNF). Así que, muchos antidepresivos promueven la expresión del BDNF para activar el TrkB, que activa las vías metabólicas para la construcción de las ramificaciones.
El descubrimiento del papel activo del A2AR en el crecimiento neuronal añade una nueva diana para fármacos antidepresivos potenciales. De hecho, los agonistas del A2AR pueden activar el BDNF, promoviendo por tanto el crecimiento de las dendritas. Esta puede ser una buena estrategia para aliviar los síntomas de la depresión. Además, el uso de los agonistas del A2AR puede ayudar a regenerar los circuitos neuronales después de una atrofia provocada por una lesión cerebral. Sin embargo, también es importante notar que la hiperactivación del A2AR puede causar efectos adversos en otras enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.
MENSAJES PRINCIPALES
El receptor A2AR de la adenosina tiene un papel importante en el crecimiento neuronal a nivel de la ramificación de las dendritas y del cono de crecimiento de los axones. La activación del A2AR promueve la actividad dinámica de los microtúbulos de manera independiente o en sinergia con el BDNF. El A2AR podría ser una diana para los antidepresivos, pero se necesitarán ulteriores estudios para entender mejor los mecanismos moleculares que regulan su funcionalidad.
Referencia:
Ribeiro F.F. and Sebastião A.M. Adenosine A2A receptors in neuronal outgrowth: a target for nerve regeneration? Neural Regen Res. 2016 May; 11(5): 706–708.
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
