La inflamación modifica el riesgo y/o la gravedad de varias enfermedades cerebrales a través de mecanismos moleculares todavía difíciles de encontrar. Tomasoni et al. (artículo open access disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5370184/) demuestran que la hiperactivación de la vía metabólica de la interleuquina 1, a través de la eliminación del receptor 8 de la interleuquina 1 (IL-1R8) o de la activación del receptor IL-1R, conduce a la hiperregulación de la vía metabólica mTOR y a mayores niveles del regulador epigenético MeCP2, produciendo una alteración de la morfología de la espina dendrítica, de la plasticidad sináptica y de la expresión de genes relacionados con la plasticidad.
La corrección genética de los niveles de MeCP2 en las neuronas privadas del IL-1R8 repara los defectos sinápticos. La inhibición farmacológica de la activación del IL-1R corrige los cambios de la transcripción, restaura los niveles de MeCP2 y la plasticidad de la espina neuronal y mejora los defectos cognitivos en los ratones privados del IL-1R8.
Este estudio demuestra que la hiperactivación de la vía metabólica del IL-1R da lugar a una sobreexpresión de MeCP2, que es responsable de síndromes asociados con la discapacidad intelectual como el Síndrome de Rett. Además, muestra que los defectos sinápticos pueden ser revertidos farmacológicamente.
Estos resultados tienen repercusiones importantes en la clínica, ya que podrían abrir el camino al uso de fármacos anti-inflamatorios como tratamientos terapéuticos para enfermedades neuropsiquiátricas como la esquizofrenia, el autismo y el retraso mental, para los cuales se ha demostrado un componente inmune.
Figura 1. El silenciamento de IL-R8 afecta la morfología y la función de la espina dendrítica.
(A) la tinción inmunocitoquímica de la PSD-95 (proteína de densidad post-sináptica 95) de cultivos de hipocampo transfectados con GFP de ratones WT o IL-1R8 KO.
(B-F) Análisis cuantitativo de los siguientes parámetros: densidad de la espina fina y de hongo (B y C); anchura de la espina (D); PSD-95 densidad de las punctas de PSD-95 (E) y tamaño medio de las punctas de PSD-95 (F).
(G, H) Análisis de Western blotting de los niveles de PSD-95 en cultivos primarios de hipocampo.
(I) Trazas representativas registradas de mEPSC (mini Corriente Excitatoria Post Sináptica) de las neuronas WT e IL-1R8 KO. La mEPSC es una medida de la probabilidad de la liberación de vesículas de neurotransmisores de la neurona presináptica.
(J) Cuantificación de la frequencia de la mEPSC.
(K) Distribuciones acumulativas y gráfico de barras de la amplitud de la mEPSC.
* Indica significatividad en comparación con el WT, # indica significatividad en comparación con IL-1R8 KO.
Reference:
Tomasoni R et al. Lack of IL-1R8in neurons causes hyperactivation of IL-1 receptor pathway and induces MeCP2-dependent synaptic defects. eLife 2017;6:e21735
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