El síndrome de Rett es un trastorno del neurodesarrollo que afecta a 1 de cada 10.000 mujeres, debido normalmente a mutaciones de novo en el gen MECP2 localizado en el cromosoma X. Es un trastorno complejo, a nivel clínico como molecular, y está caracterizado típicamente por una regresión del neurodesarrollo que empieza a una edad entre los 6 y los 18 meses después de un desarrollo postnatal normal. Las pacientes sufren una pérdida en las habilidades adquiridas, como el habla y la comunicación no verbal, una severa forma de autismo, la pérdida del uso intencionado de las manos, apnea/hiperapnea, epilepsia… A pesar de su gran complejidad, parece claro que, entre otros eventos neurológicos, en el síndrome de Rett los principales sistemas neurotransmisores están alterados, junto con la disminuida plasticidad sináptica.
Se ha demostrado que el receptor 7 de la serotonina (5-HT7R), un receptor del neurotransmisor serotonina descubierto recientemente en las neuronas del hipocampo in vitro, es clave en la plasticidad sináptica y en muchos eventos neurofisiológicos, ya que regula la morfología y la plasticidad de las sinapsis. Esta regulación ocurre a través de la activación de una familia de proteínas de señalización: las GTPasas Rho. El malfuncionamiento de esta vía metabólica de señalización se ha relacionado con diferentes formas de discapacidades intelectuales y de función cognitiva anormal.
Hace unos pocos años, De Filippis y sus colaboradores demostraron que la activación selectiva de estas proteínas a través de un tratamiento con un péptido específico rescataba los aspectos neurocomportamentales en los ratones con síndrome de Rett. Aunque el valor de esos resultados a nivel de traducción era limitado debido a la vía de suministración, el mismo grupo demostró que el tratamiento con LP-211 tiene efectos duraderos sobre la activación de las GTPasas Rho in vivo en los ratones con síndrome de Rett, que resulta en la restauración de algunos aspectos del fenotipo de los ratones.
Efectos persistentes del LP-211 sobre el 5-HT7R en los modelos de ratones con síndrome de Rett
El LP-211 es un agonista selectivo del 5-HT7R que penetra en el cerebro: es decir, es una molécula que puede atravesar la barrera hemato-encefálica y llegar al cerebro (este es un cuello de botella en el descubrimiento de fármacos dirigidos al cerebro, ya que muchas moléculas fracasan en ese proceso) y atarse al mencionado receptor de la serotonina, activándolo y produciendo una respuesta biológica.
Es sus estudios, De Filippis y sus colaboradores han revelado que la estimulación del receptor 5-HT7R con un tratamiento diario de LP-211 durante una semana mejoraba algunas disfunciones en los ratones, desde las del comportamiento a otras como la memoria espacial o la plasticidad sináptica. Además, demostraron un efecto beneficioso a largo término sobre el estado de salud general, según las valoraciones de los resultados del tratamiento obtenidos 2 meses después de la última inyección de LP-211.
En particular, se observó un efecto beneficioso retardado del tratamiento con LP-211, ya que se hizo evidente tres semanas después del comienzo del tratamiento, cosa que sugiere que sea un resultado de la estimulación de la plasticidad neuronal.
El tratamiento con LP-211 rescata la disfunción mitocondrial en los ratones con síndrome de Rett
Estudios recientes han demostrado que las GTPasas Rho (que se re-activan con el tratamiento con el LP-211 en los modelos de la enfermedad, teniendo en cuenta los cambios observados) están involucradas en la regulación de las mitocondrias del cerebro. La mitocondria es un orgánulo celular que constituye un centro crítico de señalización y de suministro de energía, y cuya disfunción se ha relacionado con muchas discapacidades intelectuales y otros trastornos. En sus estudios, Valenti y sus colaboradores han reportado una restauración completa de la función mitocondrial en muestras de cerebro de ratones un mes después del tratamiento con LP-211. Los investigadores estudiaron la función mitocondrial basándose en dos parámetros: la sobreproducción de ROS (o sea, la especies reactivas del oxígeno, que en situaciones normales tienen una gran importancia en la señalización celular, pero que en caso de daño a las mitocondrias están presentes en concentraciones mayores, tóxicas para la célula) y la capacidad energética de la mitocondria. Ambos parámetros fueron evaluados durante el tratamiento con LP-211.
Además, como hecho anteriormente, ellos evaluaron los efectos de larga duración del tratamiento, analizando el rendimiento de las mitocondrias un mes después de la última inyección de LP-211. De acuerdo con los datos explicados antes, los efectos del LP-211 perduraban en el tiempo.
Los investigadores efectuaron estos estudios en dos diferentes modelos de ratones con síndrome de Rett; estos mostraban diferentes fenotipos y daños en las mitocondrias. Notablemente, el efecto del tratamiento era diferente entre las dos cepas de ratones, aunque ambas mostraban mejoras importantes, confirmando que el LP-211 ejerce su efecto en ambos modelos de ratón.
Consideraciones finales
Teniendo en cuenta que en todos estos estudios se utilizaron dos cepas de ratones con síndrome de Rett y que el LP-211 es un fármaco que penetra en el cerebro, parecerían existir posibilidades de aplicación práctica. Aunque serán necesarias ulteriores análisis para descubrir los efectos orgánicos de la estimulación del 5-HT7R y para aumentar el conocimiento de los mecanismos moleculares a la base de los efectos beneficiosos observados, todos los resultados constituyen una evidencia preclínica del potencial valor terapéutico del LP-211 y del receptor 5-HT7 como diana para el tratamiento del síndrome de Rett.
Referencias:
De Filippis, B., V. Chiodi, W. Adriani, E. Lacivita, C. Mallozzi, M. Leopoldo, M. R. Domenici, A. Fuso and G. Laviola (2015). “Long-lasting beneficial effects of central serotonin receptor 7 stimulation in female mice modeling Rett syndrome.” Front Behav Neurosci 9: 86.
De Filippis, B., P. Nativio, A. Fabbri, L. Ricceri, W. Adriani, E. Lacivita, M. Leopoldo, F. Passarelli, A. Fuso and G. Laviola (2014). “Pharmacological stimulation of the brain serotonin receptor 7 as a novel therapeutic approach for Rett syndrome.” Neuropsychopharmacology 39(11): 2506-2518.
Valenti, D., L. de Bari, D. Vigli, E. Lacivita, M. Leopoldo, G. Laviola, R. A. Vacca and B. De Filippis (2017). “Stimulation of the brain serotonin receptor 7 rescues mitochondrial dysfunction in female mice from two models of Rett syndrome.” Neuropharmacology.
Este resumen ha sido realizado por Alfonso Oyarzábal, investigador postdoctoral del laboratorio de metabolismo sináptico en la FSJD (Fundació Sant Joan de Deu), Barcelona.
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
