La tirosina hidroxilasa (TH) es una enzima que convierte el aminoácido L-tirosina en el neurotransmisor L-DOPA, y es fundamental para el funcionamiento normal del sistema nervioso. Las mutaciones en el gen que codifica para la TH causan una reducción en la actividad de la enzima y se asocian a trastornos como la deficiencia de tirosina hidroxilasa (THD), la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Por estas razones, los investigadores están tratando de identificar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a estabilizar la actividad de la TH, incluyendo la administración de chaperonas farmacológicas.
Las chaperonas son compuestos muy pequeños que existen en la naturaleza y cuya función es facilitar la conformación correcta de las proteínas recién sintetizadas, favoreciendo así su transporte, el aumento de sus niveles celulares y su actividad. El uso de estas moléculas en el tratamiento de trastornos genéticos raros causados por el mal plegamiento o la inestabilidad de una enzima, se basa en el concepto de que pueden ser capaces de mejorar la actividad enzimática y restaurar las funciones metabólicas. En la THD, los pacientes presentan disminución de los niveles de TH y dopamina que conducen a problemas motores y cognitivos dentro del primer año de vida. Los pacientes se pueden clasificar en dos grupos: pacientes de tipo A, que por lo general responden al tratamiento con L-DOPA, y pacientes de tipo B, que responden poco o nada al tratamiento, por lo que el pronóstico es más grave y se necesitan nuevos tratamientos. Investigadores de Noruega y España identificaron seis compuestos, cuyas características han sido publicadas en la revista Biochimica et Biophysica Acta, que se unen a la enzima TH y podrían actuar como chaperones farmacológicos.
Para las personas que no tienen mucha afinidad por la bioquímica, podría parecer como buscar una aguja en un pajar, pero técnicas complejas llamadas fluorimetría diferencial de barrido, resonancia paramagnética electrónica y microscopía electrónica de barrido, entre otras, devolvieron a los autores cinco moléculas interesantes, de las 10000 analizadas. Llamaron a estas entidades compuestos 1,2,3,4,5.
¿Cómo llegaron a estas pocas moléculas? En primer lugar, se excluyeron todos los compuestos que no se unían a la enzima TH o no aumentaban su estabilidad térmica, por lo que sólo 123 elementos permanecieron en la carrera. Luego, determinaron los compuestos que eran capaces de proteger la TH de la pérdida de la actividad a lo largo del tiempo, y encontraron que sólo doce de ellos podían hacerlo. Curiosamente, la mayoría de estas moléculas también pudieron conservar la actividad de la hTH1-p.R202H, una forma mutada de la enzima TH que presenta la mutación humana más recurrente asociada con la THD de tipo B. Basándose en los resultados obtenidos en los experimentos anteriores, los investigadores seleccionaron los cinco mejores candidatos, que comparten también una estructura muy similares, para confirmar su capacidad para actuar como chaperones, es decir, para unirse y estabilizar la enzima TH, y conservar su funcionalidad. La observación más interesante fue que los compuestos no se comportaban de la misma manera porque algunos tenían mayor capacidad para estabilizar la enzima, mientras que otros eran más eficaces en la protección de la actividad enzimática. Por lo tanto, los autores concluyeron que no siempre la estabilización de la conformación significa protección de la actividad de la TH, y viceversa, y sugirieron que eventualmente diferentes chaperonas podrían utilizarse juntas para alcanzar mejores resultados.
El empleo de las chaperonas farmacológicas podría ser útil para el manejo de enfermedades para las que aún no existe una cura, o para las que se han adoptado tratamientos caros, invasivos y de por vida. De hecho, siendo la chaperonas moléculas pequeñas, se supone que podrían llegar fácilmente a todas las células y los tejidos. Además, como pueden ser ingeridas, las condiciones de vida de los pacientes serían sin dudas más tolerables. Y por último, podrían ser relativamente baratas. Hasta ahora, el uso de chaperonas para la práctica clínica no es común, aunque se están llevando a cabo las fases I y II de los ensayos clínicos para las enfermedades de Fabry, Gaucher y Pompe, con resultados alentadores. Seguramente, cientos de enfermedades causadas por proteínas mal plegadas podrían tener beneficios terapéuticos similares. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar la eficacia, seguridad y los efectos a largo plazo de estos protocolos.
MENSAJES PRINCIPALES
Se han determinado cinco posibles candidatos con función de activación de la enzima TH, que podrían ser utilizados como chaperonas farmacológicas en el tratamiento de la THD, un error innato del metabolismo, así como en los trastornos neurológicos más comunes, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
Las chaperonas farmacológicas podrían representar nuevas y potentes terapias para trastornos neurometabólicos.
Referencia: Hole M. et al.Discovery of compounds that protect tyrosine hydroxylase activity through different mechanisms. Biochim Biophys Acta. 2015 Sep;1854(9):1078-89.
