El agosto pasado, la portada de la prestigiosa revista Cell Stem Cell, fue dedicada a un descubrimiento pionero realizado por dos grupos independientes que obtuvieron células de neuronas funcionales a partir de fibroblastos humanos y de ratón cultivados con un cóctel de varias pequeñas moléculas. Este hallazgo podría posicionar estos investigadores chinos en la vanguardia de la medicina traslacional y regenerativa.
De fibroblastos a neurona
El Dr. Hongkui Deng de la Universidad de Pekín y el Dr. Gang Pei de la Universidad de la Academia China de Ciencias en Shanghai, alcanzaron casi las mismas conclusiones, cuando comenzaron a investigar si era factible “transformar” una célula fibroblástica en una neurona, sin utilizar ninguna interferencia genética. La principal diferencia, aparte de los agentes químicos que componen los cócteles que utilizaron, fue que el grupo de Pekín utilizó fibroblastos de células de ratón, mientras Pei y sus colegas utilizaron células de un hombre de 28 años de edad. Ambos concluyeron que varios factores eran necesarias pero no suficientes para inducir la reprogramación de un fibroblasto hacia una neurona y que las combinaciones de diferentes moléculas era la clave. De hecho, algunas de ellas eran fundamentales para desactivar genes normalmente expresados en fibroblastos y otras inducían la expresión de genes específicos neuronales.
El proceso de conversion fue muy rápido y al parecer no pasó a través de la generación de poblaciones celulares intermedias o precursores neuronales. En realidad, después de unos pocos días, los autores obtuvieron la conversión completa de los fibroblastos en neuronas funcionales y capaces de formar conexiones sinápticas entre sí o con neuronas primarias. Curiosamente, ambos grupos también observaron que la mayoría de las neuronas eran glutamatérgicas y una fracción más pequeña GABAérgicas, mientras que no se obtuvieron neuronas colinérgicas o dopaminérgicas. El grupo del Dr. Pei también aisló fibroblastos de pacientes con enfermedad de Alzheimer familiar y las cultivó con el cóctel, obteniendo con éxito células neuronales específicas del paciente. No se puede descartar que modificaciones menores a los cócteles de diferenciación utilizados por los dos grupos podrían llevar en el futuro a la generación de otros tipos de neuronas.
¿Cuáles son el verdadero significado y la novedad de este descubrimiento?
En primer lugar, nos dice que incluso células completamente diferenciadas, tales como fibroblastos, todavía pueden convertirse en células completamente diferentes y tienen más plasticidad de lo que pensábamos. En segundo lugar, la posibilidad de obtener neuronas funcionales a partir de fibroblastos permitirá a los investigadores estudiar las funciones neuronales en pacientes pediátricos y adultos afectados por trastornos neurológicos genéticos o adquiridos. Finalmente, en estos estudios sólo se usaron compuestos pequeños para la reprogramación de un linaje de células. Los trabajos previos dirigidos a reprogramar células somáticas por lo general hicieron uso de la inserción de material genético en la célula de origen, con el fin de impulsar su diferenciación hacia otra célula. Estas últimas estrategias son normalmente menos eficaces y seguras.
“En comparación con el uso de factores de reprogramación transgénicos, las pequeñas moléculas que se utilizan en este enfoque químico son células permeables; rentables y fáciles de sintetizar, preservar y estandarizar, y sus efectos pueden ser reversibles,” dice el Dr. Deng ” Además, el uso de moléculas pequeñas puede ser afinado mediante el ajuste de sus concentraciones y la duración, y el enfoque pasa por alto los retos técnicos y las preocupaciones de seguridad de las manipulaciones genéticas”.
La terapia celular en errores innatos del metabolismo
Hoy en día, nadie sabe si este descubrimiento será útil para el tratamiento de trastornos neurometabólicos hereditarios (INMDs), raras enfermedades genéticas que generalmente son causadas por la falta de una enzima esencial para un metabolismo normal. De hecho, la administración de células maduras que expresan una enzima funcional podría ayudar en la restauración o mejora de una función cerebral normal. Hasta ahora, una estrategia similar ha sido adoptada para el tratamiento de pacientes jóvenes que sufren de INMDs como mucopolisacaridosis, adrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática y leucodistrofia globoides. El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), o sea la transferencia a los pacientes de células indiferenciadas procedentes de la médula ósea, sangre periférica o sangre de cordón umbilical, ha dado resultados alentadores. La base científica del TCMH es que, una vez en el receptor, las células madre pueden diferenciarse en células maduras y proporcionar la enzima faltante. En particular, ha sido demonstrado que pueden dar origen a microglias (las células gliales del cerebro) cuando llegan al cerebro.
Sin embargo, esta terapia presenta algunas limitaciones importantes. La principal es que los pacientes tienen que esperar unos nueve meses antes de ver un efecto, que es el tiempo necesario para que las células madre injerten el donante y se diferencien. Esto significa que el trasplante no puede reparar el daño ya presente o que se producirá desde el principio del tratamiento hasta que las células se diferencien. Por esta razón, a menudo el TCMH no es una cura, sino una manera de aliviar el sufrimiento del paciente. La implementación de la diagnosis neonatal para INMDs es por lo tanto esencial para identificar y tratar a los pacientes en riesgo antes de que ocurra un daño irreversible en el celebro. Además, el TCMH sigue asociada a un alto riesgo de morbilidad y mortalidad.
Por otro lado, el TCMH presenta muchas ventajas en comparación con la terapia de reemplazo de la enzima exógena (ERT), la opción de tratamiento alternativo para proporcionar la enzima que falta. De hecho, la ERT sólo está disponible para un número limitado de trastornos como las mucopolisacaridosis, o las enfermedades de Fabry, Gaucher y Pompe, no puede cruzar la barrera sangre-cerebro y a largo plazo puede causar reacciones de hipersensibilidad.
Desde 1980, cuando el primer TCMH se realizó en un paciente con síndrome de Hurler, más de mil trasplantes se han realizado en todo el mundo. Aunque el impacto a corto plazo del TCMH parece ser favorable a nivel clínico, todavía hay pocos datos disponibles sobre el seguimiento de los pacientes trasplantados.
MENSAJES PRINCIPALES
Los investigadores ahora pueden obtener células neuronales funcionales mediante el cultivo de fibroblastos con un cóctel de diferenciación de compuestos químicos.
La obtención de las células del cerebro a través de la diferenciación de células no relacionadas es una estrategia prometedora que ya se utiliza en el tratamiento de pacientes pediátricos afectados por ciertos errores innatos del metabolismo.
Referencias:
Hu W. et al. Direct Conversion of Normal and
Alzheimer’s Disease Human Fibroblasts into Neuronal Cells by Small Molecules.
Cell Stem Cell. 2015 Aug 6;17(2):204-12.
Li X. et al. Small-Molecule-Driven Direct
Reprogramming of Mouse Fibroblasts into Functional Neurons. Cell Stem Cell. 2015
Aug 6;17(2):195-203.
