CONTEXTO
Los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDAR) juegan papeles cruciales en el desarrollo sináptico, en la plasticidad, en la supervivencia neuronal y en la cognición. A pesar de los recientes informes que describen la asociación genética entre las mutaciones de novo de las subunidades de los NMDAR y las enfermedades psiquiátricas graves, se sabe poco sobre sus mecanismos patogénicos y sobre las posibles intervenciones terapéuticas. Aquí presentamos un caso de estudio de un paciente de 4 años de edad con encefalopatía severa de tipo Rett que lleva una mutación missense de novo en GRIN2B (p.P553T) que codifica la subunidad GluN2B de los NMDAR.
MÉTODOS
Generamos un modelo molecular dinámico de un mutante para los NMDAR que contienen la subunidad GluN2B. Expresamos la mutación en líneas celulares y cultivos primarios, y evaluamos las supuestas alteraciones morfológicas, electrofisiológicas y de plasticidad sináptica. Finalmente, evaluamos la administración de la D-serina como estrategia terapéutica y la trasladamos a la práctica clínica.
RESULTADOS
El modelo molecular estructural predijo un tamaño reducido del poro de los mutantes para los NMDARs. Los registros electrofisiológicos confirmaron esta predicción y también mostraron alteraciones en el gating, una afinidad reducida para el glutamato asociada con una fuerte disminución de las corrientes provocadas por el NMDA. Además, las neuronas que expresaban el GluN2B (P553T) mostraron una reducida densidad de las espinas, concomitante con una reducción de las corrientes provocadas por el NMDA y con una alteración de la inserción del GluA1 NMDAR-dependiente en las sinapsis estimuladas. Notablemente, el co-agonista natural D-serina fue capaz de atenuar la hipofunción de los NMDAR que contienen la subunidad GluN2B (p.P553T). Por lo tanto, se inició la administración de suplementos dietéticos de D-serina. Es importante destacar que el paciente ha demostrado notables mejoras locomotoras, cognitivas y comunicativas después de 17 meses de administración de suplementos dietéticos de D-serina.
CONCLUSIONES
Nuestros datos sugieren que los NMDAR hipofuncionales que contienen GluN2B (p.P553T) pueden contribuir a la encefalopatía de tipo Rett y que su potenciación a través del tratamiento con D-serina puede sustentar la mejora clínica asociada.
Referencia:
Soto D. et al. Rett-like severe encephalopathy caused by a de novo GRIN2B mutation is attenuated by D-serine dietary supplement. Biol Psychiatry. 2017 Jun 16. pii: S0006-3223(17)31671-2.
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
