Los Errores Innatos del Metabolismo (IEM) se han considerado normalmente como el resultado de errores a nivel genético que afectan a las vías bioquímicas de moléculas pequeñas como los neurotransmisores glicina, glutamato, GABA, aminas biogénicas, etc. La concentración alterada de tales moléculas en el líquido cefalorraquídeo (CSF) ha sido siempre utilizada como biomarcador diagnóstico de los IEM de los neurotransmisores.
Sin embargo, los hallazgos más recientes en el campo de la neurociencia están cambiando y aumentando el alcance de la definición clásica de IEM. La síntesis, el transporte y el catabolismo de los neurotransmisores ya no se ven como los únicos mecanismos que regulan la neurotransmisión. Por ejemplo, las vesículas sinápticas (SV) que transportan los neurotransmisores, participan en muchas vías bioquímicas, desde su formación en el Retículo Endoplásmico (ER), durante su transporte a lo largo del cuerpo neuronal, hasta su fusión en la membrana plasmática presináptica que permite la exocitosis de los neurotransmisores. Diferentes vías bioquímicas toman parte en este viaje, por ejemplo, muchas de ellas conciernen el metabolismo de los ácidos grasos. Así, el concepto de IEM se está ampliando: nuevas vías metabólicas y nuevos genes se van agregando como posibles causas de enfermedades neurológicas.
No sólo los neurotransmisores: cómo el viaje de los SV influye en la neurotransmisión
Desde el punto de vista de la biología celular, la transmisión sináptica en las neuronas se puede describir en tres fases principales.
1) La síntesis de vesículas en el cuerpo neuronal. La síntesis de las SV comienza en las membranas del ER y continúa a través de las membranas de Golgi. Durante esta fase, está involucrada una gran cantidad de proteínas de señalización que tienen dos funciones principales: definen qué tipo de moléculas se cargarán en las vesículas recién formadas y deciden su destino final, por ejemplo, las SV pueden llegar a la membrana plasmática o pueden ser recicladas en los endosomas. Estas proteínas de señalización se denominan Proteínas de Revestimiento.
No sólo las proteínas sino también diferentes lípidos participan en la síntesis de las SV. Su tipo y composición varían dependiendo de la célula específica y de las moléculas a transportar. Las SV listas para abandonar el ER y el aparato de Golgi se pueden dividir en dos categorías según su tamaño:
– las grandes vesículas de núcleo denso (LDCV) tienen un tamaño que oscila entre 75 y 95 nm y transportan neuropéptidos y proteínas que se liberarán en el espacio extracelular;
– las pequeñas vesículas (40 a 50 nm) almacenan y distribuyen neurotransmisores pequeños como las monoaminas, el GABA, la glicina, el glutamato, la acetilcolina y la serina.
2) El transporte axonal. Las SV pueden moverse a través del cuerpo axonal de las neuronas a diferentes velocidades. En el sistema de transporte rápido, utilizado principalmente para las vesículas, los orgánulos y el RNA, alcanzan los 50 – 200 mm/día. El sistema de transporte lento llega a la velocidad de 0,1 – 3 mm/día: los componentes del citoesquéleto y algunas proteínas se mueven de esta manera.
Las proteínas motrices que permiten el transporte a través de todo el axón son las cinesinas y las dineinas. Las cinesinas son responsables del así llamado transporte anterógrado (desde el centro hasta la periferia de las neuronas), mientras que las dineinas desplazan las cargas desde las extremidades del axón hasta el cuerpo celular con un transporte retrógrado.
Más información sobre los mecanismos de transporte se puede encontrar en un artículo publicado anteriormente en este blog: http://www.connectingthegrowingbrain.com/microtubule-transport-system-highway-neuronal-cell-body-synapses/
3) La exocitosis de SV y la liberación de los neurotransmisores. Una vez que han alcanzado el compartimento presináptico, las SV se llenan con el neurotransmisor apropiado mediante transportadores específicos. Tanto las SV como las LDCV liberan su contenido a través de mecanismos de exocitosis regulados por el calcio, aunque lo hacen en diferentes sitios y con diferentes mecanismos de liberación. La exocitosis también está regulada por muchos tipos de proteínas, como las proteínas del complejo SNARE, pero su papel todavía no se ha comprendido completamente.
La importancia de los lípidos
En los últimos cinco años, más de un centenar de enfermedades se han relacionado con defectos del metabolismo lipídico. Los lípidos tienen un papel clave en las comunicaciones sinápticas que se refleja en los trastornos del sistema nervioso cuando sus vías bioquímicas no funcionan bien. Entre los lípidos involucrados en la biología de los SV:
– los polifosfoinositidos y la fosfatidilcolina juegan un papel en la neurotransmisión a través de la regulación de la exo- y endocitosis de las SV;
– diacilglicerol y ácido fosfatídico son necesarios para la exocitosis, así como la esfingosina;
– los lípidos en forma de cono están implicados en la fusión de las membranas y en la geometría de las vesículas.
En general, existe una estrecha cooperación entre los lípidos y las proteínas implicadas en estos procesos: la neurotransmisión sólo es posible si ambos trabajan conjuntamente.
De la biología celular a la genética: las enfermedades de las SV
Muchos de los genes del metabolismo proteico y lipídico están involucrados en cada uno de los tres pasos descritos anteriormente. Focalizándonos sólo en los trastornos monogénicos, pueden presentarse muchas enfermedades.
Defectos en los genes que codifican proteínas y lípidos en la síntesis de vesículas a nivel del ER o del Golgi: el malfuncionamiento de las enzimas responsables de la glicosilación conduce a errores en la síntesis de vesículas. Las enfermedades asociadas varían de la discapacidad intelectual a la hipotonía, la epilepsia y la ataxia.
Cuando vienen afectados los genes implicados en el transporte axonal, se producen enfermedades como la paraparesia espástica hereditaria (HSP). Las mutaciones de las cinesinas producen, entre otras, hipotonía axial y atrofia del cerebelo. El malfuncionamiento de la cinasa p38 MAPK está relacionado con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
A nivel presináptico, si el complejo SNARE no funciona correctamente, aparecen epilepsia, trastornos del movimiento y el trastorno del espectro autista.
Conclusiones. La importancia de encontrar biomarcadores fiables
Los hallazgos recientes aquí resumidos abren nuevas posibilidades en la comprensión de las bases moleculares de muchas enfermedades neurológicas, pero al mismo tiempo hacen difícil llegar a un diagnóstico. Muchos de los biomarcadores sólo están disponibles en el CSF: esto conlleva la necesidad de una prueba invasiva para extraer muestras de CSF de los pacientes – lo que no siempre es posible – y la necesidad de depender de pocos centros altamente especializados. Además, en algunos casos, hay niveles normales de biomarcadores incluso en presencia de una enfermedad.
Por estas razones, será importante encontrar nuevos biomarcadores fiables mediante el desarrollo de nuevas pruebas y la mejora de los conocimientos en muchos campos -ómicos, como la metabolómica, la proteómica y otros.
Referencia:
Cortés-Saladelafont E. et al. Diseases of the synaptic vesicle: a potential new group of neurometabolic disorders affecting neurotransmission. Semin Pediatr Neurol. 2016 Nov;23(4):306-320
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
