Las zonas activas son sitios específicos de las terminaciones sinápticas donde ocurre el anclaje y la liberación de las vesículas sinápticas. Son estructuras proteicas complejas y organizadas que anclan las vesículas sinápticas a la membrana plasmática. Una vez unidas a la zona activa y ancladas a la membrana plasmática, las vesículas sinápticas pueden responder correctamente a los cambios del potencial de acción mediados por la entrada de Ca++, y pueden ser liberadas en la zona post-sináptica con la ayuda de otras proteínas, como el complejo SNARE.
Una zona activa funcional ayuda no solo a reclutar las vesículas sinápticas, sino también determina sus posibilidades de liberación gracias al control de dos parámetros: el grupo de vesículas de liberación inmediata (RRP) y la probabilidad de liberación de las vesículas (P). El RRP es el subgrupo de vesículas competentes para la fusión con la membrana plasmática que pueden ser liberadas después de la llegada de un potencial de acción, y P es la probabilidad de liberación de las vesículas RRP. El producto de RRP x P da la así llamada fuerza sináptica, es decir, el número de vesículas liberadas por una sinapsis.
Dadas estas premisas, los investigadores de la Harvard Medical School de Boston quisieron valorar la importancia de la zona activa en la liberación de las vesículas. Crearon una cepa knockout de ratones en los que faltaban dos proteínas clave del complejo de la zona activa, llamadas RIM y ELKS, y llevaron a cabo un análisis de microscopia electrónica de los sitios pre-sinápticos de las neuronas del hipocampo. El objetivo fue interrumpir la zona activa para examinar su papel en la fusión de las vesículas con la membrana plasmática y su influencia sobre la fuerza sináptica.
Como esperado, la falta de RIM y ELKS llevó a la eliminación o a una fuerte reducción de las otras proteínas de la zona activa, como Munc13-1 o Bassoon, mientras que otros complejos proteicos como el SNARE seguían sin alteraciones. Pero, lo que fue inesperado, no hubo una pérdida completa de la liberación de neurotransmisores. Los investigadores descubrieron que la probabilidad P de la liberación de las vesículas estaba considerablemente reducida, pero la cantidad de vesículas RRP era más alta de lo esperado: más del 40% de las vesículas permaneció en la terminal pre-sináptica, así que la liberación de los neurotransmisores fue perjudicada parcialmente, pero no completamente.
Así que, la falta de sitios de anclaje proporcionada por la zona activa no redujo a cero la disponibilidad de vesículas RRP. Se ha planteado la hipótesis que la ausencia de sitios de anclaje podría ser superada por el almacenamiento de las vesículas competentes para la fusión en otras zonas de las neuronas, sin la necesidad de estar ancladas a la membrana pre-sináptica de manera estable. Por eso, las vesículas parecen tener un comportamiento “de compensación” que permite a las neuronas mantener un nivel bajo de liberación de neurotransmisores también cuando una parte importante de la maquinaria proteica viene interrumpida.
Es importante resaltar que este experimento ha sido el primero hasta la fecha en que se ha interrumpido completamente la zona activa pre-sináptica. Por eso, se tendrán que llevar a cabo más estudios para una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que regulan la liberación de las vesículas neurotransmisoras.
MENSAJES PRINCIPALES
Se han estudiado por primera vez las neuronas sin las proteínas de la zona activa en los sitios pre-sinápticos. Sorprendentemente, la liberación de los neurotransmisores no se ha parado completamente, subrayando así que las vesículas neurotransmisoras tienen otros mecanismos para liberar su contenido, además del anclaje a la zona activa. Se necesitarán ulteriores estudios moleculares para dar una explicación mejor a estos descubrimientos.
Referencia:
Wang et al. Fusion competent synaptic vesicles persist upon active zone disruption and loss of vesicle docking. Neuron 91, 777–791, August 17, 2016
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
