El síndrome de Rett (RTT) es una enfermedad neurológica causada por mutaciones que ocurren en el gen MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2). Este gen está situado en el cromosoma X, y el RTT afecta solo a mujeres – 1 de cada 10.000 – porque la mutación del MECP2 en los varones no es compatible con la vida. No obstante existen algunos casos aislados de varones afectos. Debido a su baja frecuencia, el RTT se clasifica como una enfermedad rara.
Desarrollo del RTT a lo largo de la vida
Los primeros síntomas del RTT aparecen a los 6 – 18 meses después del nacimiento. Ellos incluyen un retraso o un bloqueo de las habilidades locomotoras y de comunicación de las niñas. Durante esta fase, se ha observado una disfunción en el normal desarrollo neuronal y la aparición de rasgos autísticos. Después de esta primera fase, hay un periodo entre los 2 y los 10 años (llamado periodo de estancamiento) en el cual el empeoramiento de los síntomas se para, y hay algunas señales de recuperación en ciertas habilidades.
Luego, las pacientes sufren una ulterior pérdida de movilidad, desarrollando escoliosis y perdiendo el tono muscular. Las pacientes con RTT tienen una severa minusvalía cognitiva, y muestran microcefalia y epilepsia; además, ellas presentan problemas de respiración y cardíacos. La mortalidad asociada con el RTT es del 23% a la edad de 25 años, y casi del 40% a los 37 años.
El gen MECP2 puede experimentar diferentes mutaciones que normalmente no inactivan completamente la proteína resultante: incluso en los sujetos con RTT, siempre hay una cierta actividad de la proteína MECP2, que causa una amplia variación de los síntomas y de su severidad. Además, el hecho que el RTT afecta diferentes funciones ha empujado a los científicos a investigar la función del MECP2 con el objetivo de entender qué genes, proteínas y vías metabólicas están reguladas por este gen.
Funciones del gen MECP2
El gen MECP2 está presente en todos los vertebrados. Su función principal es regular la expresión de muchos otros genes gracias a la atadura de la proteína MECP2 con las citosinas metiladas de la molécula de DNA. Donde hay un fuerte patrón de metilación, MECP2 favorece el empaque del DNA metilado en una estructura envuelta, llamada cromatina: el resultado, en la mayoría de los casos, es la disminución de la expresión o la inhibición de los genes envueltos, porque los factores de transcripción no pueden físicamente alcanzarlos.
La influencia del MECP2 en la estructura de la cromatina, en la atadura con el DNA, en los niveles de las proteínas y de los metabolitos hasta los fenotipos clínicos. 5MeCyt = citosina metilada, 5OHMeCyt = citosina hidroxilada
– A nivel genético, el MECP2 influye en la transcripción de varios genes: algunos de ellos aumentan su transcripción, otros la disminuyen. Sin entrar en detalles, estos genes están involucrados en el desarrollo neuronal, en la transducción de las señales neuronales, en la función respiratoria, en la respuesta al estrés, y en la regulación general de la expresión génica. El malfuncionamiento de la proteína MECP2 lleva al desequilibrio de la expresión de muchos genes, que podrían dar algunas pistas para explicar los síntomas del RTT.
– A nivel bioquímico, las pacientes con RTT tienen menos catecolaminas – dopamina, serotonina y norepinefrina – quizás debido al reducido desarrollo de las neuronas y de las sinapsis. Por otro lado, los niveles de glutamato aumentan, probablemente porque no puede interactuar con los receptores del glutamato, cuyo número disminuye considerablemente.
– Hablando de las vías metabólicas, se ven afectadas alrededor de 60, entre ellas las vías de la inflamación, del metabolismo del colesterol, de la apoptosis, de la formación del citoesquéleto, etc. Los efectos de la MECP2 en el RTT implican el equilibrio entre las vías metabólicas, porque ninguna de ella parece interrumpirse completamente. Las células neuronales sufren un desequilibrio en su función y mantenimiento, y en la formación de las sinapsis. Esto podría explicar porque los síntomas cognitivos en el RTT empiezan después del sexto mes de edad: las neuronas al principio crecen, pero finalmente no funcionan en la manera correcta.
Consideraciones finales
MECP2 es un gen clave, altamente conservado. Su disfunción modifica la expresión de muchos genes y altera el equilibrio de diferentes vías metabólicas. Los sujetos con RTT sufren un daño en su función neuronal y en la formación de las sinapsis, así que ellos presentan déficits cognitivos, epilepsia y algún comportamiento autista. Es necesario un gran esfuerzo para recopilar toda la información a nivel genético, bioquímico y clínico, con el objetivo de alcanzar un conocimiento más profundo del RTT y descubrir tratamientos que puedan mejorar los síntomas de esta enfermedad incurable a día de hoy.
Referencia:
Ehrhart F. et al. Rett syndrome – biological pathways leading from MECP2 to disorder phenotypes. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:158
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
