La hiperglicinemia no cetósica (NKH) es una enfermedad genética rara causada por un defecto en la maquinaria de la ruptura del aminoácido glicina. Por encima de todo, es un trastorno muy complejo, ya que no afecta a todos los pacientes de la misma manera. Debido a las grandes diferencias observadas en el desarrollo de la enfermedad, investigadores de Estados Unidos, Canadá y Bélgica se unieron con el fin de proponer una medida fiable para predecir el pronóstico de la NKH.
Hiperglicinemia no cetósica y sus diversas manifestaciones
La NKH, también llamada encefalopatía por glicina, es un error innato del metabolismo caracterizado por la acumulación de grandes cantidades de glicina en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo (LCR). Afecta a 1 niño de cada 60.000 nacidos y se diferencia en lo que respecta a la gravedad de la enfermedad y la edad de inicio. Teniendo en cuenta la función de la glicina como neurotransmisor inhibitorio en el cerebro y en la médula espinal, la acumulación del ácido amino, particularmente en el cerebro, conduce a varios y graves problemas neurológicos.
El inicio ocurre generalmente durante el período neonatal o la infancia. La forma más frecuente afecta a los niños inmediatamente después de nacer, causando letargia, coma, convulsiones, y dificultades de alimentación. Los niños que logran sobrevivir a esta primera fase desarrollan una fuerte discapacidad intelectual, espasticidad y convulsiones que son difíciles de tratar. La NKH también puede ocurrir más tarde, alrededor de los seis meses de vida, con retraso en el desarrollo y convulsiones. Por último, aunque menos común, algunas formas de NKH han sido diagnosticadas en pacientes adultos.
Independientemente del momento de inicio de la enfermedad, un porcentaje de pacientes afectados presentan un fenotipo atenuado, lo que significa que muestran síntomas menos graves. De ahí la dificultad para los médicos en determinar, después del diagnóstico, la gravedad del curso de la enfermedad.
Funciones de la glicina
Tratamientos actuales para NKH
En la actualidad no existe una cura, aunque existan opciones de tratamiento que en ciertos casos pueden mejorar los síntomas. El principal fármaco utilizado es el benzoato de sodio, que es capaz de secuestrar el exceso de glicina en sangre y promueve su eliminación a través de la orina. Desafortunadamente, no se reducen suficientemente los niveles de glicina en el cerebro. Además, debido a sus efectos secundarios, la administración de benzoato de sodio debe vigilarse muy estrechamente.
El dextrometorfano y las ketaminas son otros fármacos de uso común, gracias a su capacidad de bloquear el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en las células del tejido nervioso, que se estimulan de manera excesiva en presencia de grandes cantidades de glicina. A pesar de que se ha demostrado su utilidad para el control de las convulsiones, su efecto sobre el desarrollo final de la enfermedad todavía no está claro.
Se puede predecir el pronóstico de la NKH?
Cuando las familias chocan con enfermedades crueles como la NKH, para las que no se puede proporcionar un pronóstico claro, a menudo reflejan si seguir con el tratamiento o no. Este dilema empulsó el Dr. Swanson y sus colegas para tratar de determinar los factores que podrían ayudar a predecir cuál será la gravedad del trastorno. Sus resultados fueron publicados en julio pasado en la revista Annals of Neurology. Analizaron varios elementos desde un punto de vista clínico, bioquímico y genético. Su conclusión, al analizar 124 pacientes pertenecientes a 4 categorías diferentes (NKH grave, atenuada intermedia, atenuada leve y atenuada) era que el genotipo es el principal determinante para un pronóstico, aunque dos pacientes que alberga la misma mutación, todavía puede tener fenotipo muy diferente. De hecho, los investigadores observaron que la presencia de dos mutaciones que eliminan completamente la enzima que corta la glicina causan una NKH severa. Por el contrario, la presencia de al menos una mutación que deja cierta actividad enzimática residual está asociada a un fenotipo más atenuado.
Además, los autores encontraron que altos niveles de glicina en LCR generalmente predicen una NKH severa, mientras que proporciones bajas de glicina en LCR / glicina en plasma están más asociados a NKH atenuada. Estos dos factores, junto con la edad de inicio de la enfermedad y la presencia de malformaciones cerebrales, pueden conducir a la identificación del 78% de los pacientes con NKH severa y 49% de los pacientes con NKH atenuada.
MENSAJES PRINCIPALES
La concentración de glicina en LCR, la relación entre los niveles de glicina en LCR y glicina en plasma, la edad de comienzo de la enfermedad y la presencia de malformaciones cerebrales se pueden utilizar para dar un mejor pronóstico de la enfermedad. La relación genotipo / fenotipo debe investigarse más a fondo, ya que el análisis molecular y genético también proporcionan importantes factores predictores.
Los médicos deben tener en cuenta estos parámetros con el fin de orientar mejor las terapias y asesorar a las familias acerca de la posibilidad de continuar o interrumpir el tratamiento. Por último, las nuevas estrategias destinadas a aumentar la actividad residual de las enzimas que procesan la glicina podrían ser beneficiosas para un mejor resultado clinico.
Referencia: Swanson MA et al. Biochemical and molecular predictors for prognosis in nonketotic hyperglycinemia. Ann Neurol. 2015 Oct;78(4):606-18.
