El síndrome de Rett (RTT) es un trastorno raro del neurodesarrollo. Mutaciones en el gen MECP2 (situado en el cromosoma X) son la causa más común. Sin embargo, se sabe que mutaciones en otros genes como CDKL5 y FOXG1 pueden producir un fenotipo similar al RTT. Todavia, aun no se ha dilucidado cómo los diversos defectos genéticos determinan características clínicas similares. Investigadores italianos de la Universidad de Siena, en colaboración con la Escuela Universitaria de Medicina de Yale en New Haven, trataron de encontrar una explicación única para estas tres anomalías, aparentemente diferentes.
Los pacientes afectados por RTT experimentan numerosos síntomas que incluyen problemas en el movimiento y lenguaje, presentan características parecidas al autismo y a menudo también epilepsia. Se trata de un trastorno genético pero no necesariamente hereditario, lo que implica que las mutaciones pueden ocurrir al azar y el diagnóstico prenatal mediante el análisis de la historia médica familiar no es la respuesta. De hecho, el riesgo que una familia con un niño que sufre de RTT pueda tener otro hijo con la misma enfermedad es inferior al 1%. Como ya se mencionó, las mutaciones más recurrentes se encuentran en los genes que codifican para MECP2, proteína necesaria para la función de las neuronas y el mantenimiento de las conexiones neuronales. CDKL5 es también esencial para una normal actividad del cerebro. Ambos genes pueden regular la actividad de muchos otros genes. Mutaciones asociadas con un inicio más temprano de RTT, llamado RTT congénito, han sido identificadas en el gen que codifica para FOXG1. FOXG1 es una proteína ampliamente expresada en el cerebro anterior, en particular en el telencéfalo, la estructura embrionaria que da lugar al cerebro.
Los autores partieron de datos ya publicados que muestran que una mutación en el gen MECP2 o CDKL5 provoca un aumento en la expresión de la glutamato deshidrogenasa I (GLUD1), factor implicado en la formación de sinapsis inhibitorias GABAérgicas y en la supervivencia de la interneuronas inhibitorias. Además, se han encontrado altos niveles de GLUD1 también en casos de esquizofrenia y autismo. Por lo tanto, los investigadores sospecharon que el fenotipo del RTT podría estar relacionado con una alteración del equilibrio entre las señales excitatorias e inhibitorias que pueden afectar a la función neuronal o la formación de sinapsis.
Para averiguar el papel de GLUD1, obtuvieron células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de dos pacientes con FOXG1 mutado. Las iPSC se pueden generar mediante la introducción de cuatro genes ” de reprogramación” en células adultas. Esta técnica fue desarrollada por Shinya Yamanaka y John Gordon, ganadores del Premio Nobel de Medicina por este descubrimiento en 2002. Una de las principales ventajas de este método es que las iPSC se pueden propagar indefinidamente y dan lugar a otros tipos de células. En este caso, los investigadores diferenciaron las IPSC de los pacientes con mutaciones en FOXG1 a neuronas, y más concretamente a neuronas glutamatérgicas. El aumento de GLUD1 se confirmó también en las neuronas obtenidas de las iPSCs de los pacientes, así como un incremento de otras proteínas inhibitorias pre-sináptica y post-sinápticas, como GAD67 y la subunidad α1 del receptor GABAA. Por el contrario, la expresión de moléculas excitatorias, tales como los trasportadores de glutamato VGLUT1 y VGLUT2, se redujo.
Del mismo modo, cerebros fetales de ratones deficientes en FoxG1 también presentaban niveles más altos de GLUD1, GAD67 y de la subunidad α1 del receptor GABAA que los ratones normales. Estos resultados indicaron que las células neuronales obtenidas a partir de células iPSC de los pacientes, fenotípicamente más cerca a células neuronales embrionarias que a células adultas, eran probablemente más propensas a crear sinapsis inhibitorias y que un aumento en sinapsis inhibitorias frente a sinapsis excitatorias -que se puede describir también como una desequilibrio del sistema GABA / Glutamato- también puede dar cuenta de los síntomas observados en los pacientes afectados por RTT congénita.
MENSAJES PRINCIPALES
Si se confirma una correlación directa entre FOXG1 y el equilibrio glutamato / GABA, el RTT, que hoy en día no es curable, podría finalmente ser tratado restableciendo el equilibrio normal entre sinapsis cerebrales excitatorias e inhibitorias. Del mismo modo, se podría encontrar este escenario también en RTT causado por MECP2 y CDKL5.
Referencias:
Patriarchi T. et al. Imbalance of excitatory/inhibitory synaptic protein expression in iPSC-derived neurons from FOXG1(+/-) patients and in foxg1(+/-) mice. Eur J Hum Genet. 2015 Oct 7.
Livide G. et al. GluD1 is a common altered player in neuronal differentiation from both MECP2-mutated and CDKL5-mutated iPS cells. Eur J Hum Genet. 2015 Feb;23(2):195-201.
