El ácido gamma-aminobutírico (GABA) juega un papel clave en muchos procesos fisiológicos del cerebro. Está presente en un tercio de las sinapsis en el sistema nervioso central, y modula la neurotransmisión a través de las interneuronas GABAérgicas. Aunque la implicación del GABA en los trastornos psiquiátricos es bien conocida, es muy difícil comprender su papel en la etiología de los trastornos.
Para alcanzar una comprensión más profunda del sistema del GABA, una buena idea es escanear el cerebro de seres humanos vivos para cuantificar el GABA in vivo, y después comparar su presencia y distribución en pacientes sanos y enfermos. Hasta la fecha, el único método de escaneo que no requiere el uso de marcadores radioactivos es la espectroscopia por resonancia magnética de protón (1H-MRS).
Los científicos del University Medical Center Utrecht (UMCU) de Utrecht, Holanda, han buscado en la literatura científica para encontrar estudios que describieran la cuantificación del GABA utilizando 1H-MRS in vivo en humanos con un trastorno psiquiátrico comparados con controles sanos. Ellos encontraron 49 estudios relevantes, que cubrían siete trastornos psiquiátricos – trastorno depresivo mayor (MDD), esquizofrenia, trastorno del espectro autista (ASD), trastorno bipolar, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (PTSD) y trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD) – y llevaron a cabo un meta-análisis, es decir, un análisis estadístico que comparó los resultados de los estudios.
Los resultados del meta-análisis mostraron que los niveles de GABA en los pacientes con MDD eran significativamente más bajos que los de los pacientes en remisión y de los controles sanos. Estos descubrimientos son coherentes con la ya conocida pérdida de interneuronas GABAérgicas en los pacientes con MDD, así como con los niveles más bajos de GABA en el plasma y el líquido cefalorraquídeo. Además, las diferencias eran mayores en la región occipital que en las regiones prefrontales.
De igual modo, los pacientes con ASD tenían niveles más bajos de GABA en comparación con los individuos sanos. Otros estudios ya habían demostrado una reducción de los receptores del GABA en el córtex frontal, en el nucleus accumbens y en la amígdala en pacientes con ASD. Así que estos resultados son en línea con la literatura pre-existente.
En los casos de MDD y de ASD, hay dos hipótesis que explican la reducción de la señal del GABA. La primera considera la pérdida de la señal como consecuencia de la pérdida de los interneurones GABAérgicos; la segunda se refiere a la inhibición del sistema GABAérgico. Ambas hipótesis no se excluyen mutuamente.
Los resultados de la esquizofrenia mostraron más incertidumbre: los niveles de GABA tendían a niveles menores en los pacientes esquizofrénicos, pero no había soporte estadístico. En este caso, es importante notar que el uso de anti-psicóticos probablemente afectó los resultados, a través de la alteración de la trasmisión GABAérgica. Además, había mucha heterogeneidad entre las edades de los pacientes, el sexo, y la duración de la enfermedad en los estudios elegidos para el meta-análisis.
Los pacientes con trastorno bipolar, trastorno de pánico, PTSD y ADHD no mostraron ninguna diferencia comparados con los controles sanos.
Hay que hacer unas consideraciones metodológicas sobre la técnica de 1H-MRS. En primer lugar, es muy difícil separar correctamente la señal del GABA de la señal de la creatina y de otras macromoléculas. La contaminación de la señal puede ser responsable de hasta el 50% de la señal del GABA, dependiendo de los métodos para reducir la contaminación utilizados entre los estudios. No es posible normalizar los resultados de los estudios, a causa de la falta de consenso en la comunidad científica sobre el método a utilizar para minimizar la contaminación.
Además, la mayoría de los estudios se focalizó en el córtex occipital, debido a la mejor resolución que se puede obtener en comparación con otras regiones del cerebro. Sin embargo, esta decisión obstaculizó la posibilidad de analizar las diferencias de los niveles de GABA entre las regiones del cerebro. También las diferencias metodológicas entre laboratorios, así como los softwares usados para la cuantificación del GABA, hicieron (y hacen) difícil obtener resultados precisos.
Así que una aproximación integrativa que incluya: marcadores de neuroinmunidad, de estrés y epigenéticos; la disponibilidad de información detallada sobre la historia de la enfermedad y el uso de los medicamentos; y un amplio consenso sobre el método de 1H-MRS, son condiciones necesarias para un conocimiento más profundo del papel del GABA en los trastornos psiquiátricos.
MENSAJES PRINCIPALES
Los estudios de 1H-MRS in vivo han mostrado que los niveles de GABA en el cerebro de pacientes deprimidos por MDD y de pacientes con ASD son más bajos en comparación con individuos sanos. Aunque sea necesario obtener una precisión diagnóstica más rigurosa, el sistema del GABA puede ser una prometedora diana farmacológica en el camino para mejorar la medicina personalizada.
Referencia:
Schür R.R. et al. Brain GABA Levels Across Psychiatric Disorders: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis of 1H-MRS Studies. Hum Brain Mapp. 2016 Sep;37(9):3337-52
Este trabajo ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
