La glicina es uno de los 20 aminoácidos que constituyen la estructura de las proteínas. Además, es parte activa en la síntesis de otras moléculas como serina, heme, purina, creatina y glutatión. También actúa como neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central (CNS). Dos sistemas de control principales regulan los niveles de glicina en el CNS: el sistema de eliminación de la glicina (GCS) y el sistema de transporte de la glicina.
El GCS está formado por tres enzimas – proteínas P, T y H – responsables de la degradación de la glicina; cada uno de ellos está codificado por un gen específico. Si el GCS no funciona, se desarrolla una enfermedad llamada encefalopatía glicínica, o hiperglicemia no cetósica (NKH). Todos los casos de NKH descritos hasta ahora están debidos a algún fallo de uno de los componentes del GCS.
En el CNS, el sistema de transporte de la glicina no degrada la glicina, sino que actúa a través de un canal de transporte trans-membrana (GlyT1) que regula la concentración extracelular de glicina. Hasta ahora, las mutaciones del GlyT1 no estaban asociadas a la NKH, pero un grupo de investigadores de Arabia Saudí han mostrado por primera vez que la NKH puede ser causada por la disfunción del GlyT1.
La NKH es una rara enfermedad metabólica de origen genético en la cual la glicina se acumula en los tejidos y en los fluidos del cuerpo. Es una enfermedad monogénica recesiva, así que se manifiesta con el 25% de probabilidad cuando ambos padres tienen una copia del gen disfuncional, como pasó en el caso de la hija de una pareja saudí descrita en el estudio. Hay una forma grave y una forma leve de NKH; la forma grave es más frecuente, y no hay una cura disponible hasta la fecha.
Como descrito en el estudio, la NKH se manifestó inmediatamente después del nacimiento de la bebé, la cual presentaba un fallo respiratorio que requirió intubación y ventilación mecánica durante un mes. Además, tres días después del nacimiento, la bebé sufrió episodios de epilepsia y mostró un exagerado reflejo de sobresalto en respuesta a sonidos y estímulos táctiles. Después de seis meses, estos síntomas habían desaparecido gradualmente, pero justo después empezó a mostrar hipotonía, microcefalia, y retraso psicomotor.. La mayor parte de los síntomas eran típicos de la forma conocida de NKH.
Los investigadores analizaron las regiones genómicas asociadas con el metabolismo de la glicina, y encontraron una mutación en el gen SLC6A9, que codifica para el GlyT1. La mutación causó una única sustitución en la secuencia de amino ácidos de la proteína GlyT1: una glicina venía sustituida por una serina. Esto fue suficiente para modificar la entera estructura 3D de la proteína, que perdió su función biológica. Una posible explicación es que, sin la presencia de un transportador trans-membrana funcional, la glicina se acumula en la matriz extracelular de las neuronas, causando así la enfermedad.
Las imágenes de resonancia magnética del cerebro de la niña también revelaronalgunos cambios anormales en la materia blanca. Estos descubrimientos sugieren la importancia del GlyT1 en el desarrollo del cerebro y en el control de la función respiratoria (localizada en tronco cerebral).
Los análisis bioquímicos mostraron niveles elevados de glicina en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo (CSF), pero con una diferencia respeto a la forma clásica de NKH: en este caso, el ratio CSF/plasma de glicina era 0,07, un valor más alto que en los pacientes con NKH clásica, cuyo ratio CSF/plasma normalmente es más que 0,08.
Un modelo de ratón con la misma disfunción del GlyT1 sería útil para investigar mejor la NKH. Desafortunadamente, los ratones que llevan la mutación homocigota del SLC6A9 mueren justo después del nacimiento, haciendo así imposibles estudios sobre el fenotipo y sobre la progresión de la enfermedad.
MENSAJES PRINCIPALES
Recientemente se ha descrito el primer caso de NKH debido a una nueva mutación del gen SLC6A9. Esta mutación afecta la funcionalidad del GlyT1, una proteína de transporte involucrada en la neurotransmisión de la glicina en el cerebro, y hay que considerarla conjuntamente a la forma clásica de la hiperglicinemia no cetósica.
Referencia:
Alfadhel M et al. Mutation in SLC6A9 encoding a glycine transporter causesa novel form of non‑ketotichyperglycinemia in humans. HumGenet (2016) 135:1263–1268.
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
