El síndrome de Rett (RTT) y el trastorno del espectro autista (ASD) son enfermedades del neurodesarrollo que, aunque presentan diferentes síntomas y evolución, pueden estar vinculados por un factor común: mutaciones en un mismo gen, llamado MECP2. Pero las respuestas sobre cómo y por qué el mismo gen podría tener un papel clave en el desarrollo de ambas enfermedades acaban de comenzar a aparecer.
El RTT está causado principalmente por una pérdida de función del gen MECP2, debido a mutaciones que disminuyen o suprimen la expresión de la proteína MeCP2 resultante (más del 95% de los pacientes con RTT muestran esta pérdida de función). Por otro lado, el ASD está vinculado a duplicaciones de las partes del genoma que contienen el gen MECP2: en este caso, la sobreexpresión del gen tiene una parte de responsabilidad en la aparición de la enfermedad.
Comportamiento del gen MECP2 a nivel molecular
Estos hallazgos han llevado a los científicos a estudiar los mecanismos moleculares a la base del funcionamiento del MECP2, para comprender las vías metabólicas bioquímicas compartidas por el RTT y el ASD. La proteína MeCP2 se encuentra en el núcleo celular y lleva a cabo diversas funciones reguladoras (represión de la transcripción, procesamiento de los micro RNA, regulación del splicing del RNA). La actividad de MeCP2 también está regulada por varias modificaciones en su estructura: una de las más importantes para las funciones del cerebro es la SUMOilación.
De todas formas, aparte de los detalles moleculares, es importante llegar a conocer los objetivos regulados por el gen MECP2. El objetivo más importante es el gen BDNF, cuyos niveles de proteína correspondientes varían según la actividad del gen “controlador” MECP2. Aunque la regulación por MECP2 no es la única vía metabólica que afecta la expresión de la proteína BDNF, esta proteína podría considerarse un biomarcador potencial para el RTT y el ASD.
Los circuitos cerebrales afectados por el mal funcionamiento de MECP2
El papel complejo de la proteína MeCP2 a nivel molecular se refleja en la variedad de circuitos neuronales que pueden verse afectados por su mal funcionamiento. Por ejemplo, MeCP2 puede tener un papel en las células madre que desarrollan el hipocampo y también es un componente clave en la plasticidad homeostática (es decir, la capacidad de las neuronas para regular su respuesta a los estímulos excitatorios). Además, MeCP2 regula el desarrollo de varios circuitos cerebrales, como se muestra en la siguiente tabla:
| Circuito cerebral | Problemas causados por el malfuncionamiento de MeCP2 |
| GABAérgico (GABA, Glutamate) | Problemas respiratorios, menor durada de la vida |
| Aminérgico (a- dopaminérgico, b- serotonérgico) | a- Reducción de las funciones motrices b- Comportamiento agresivo |
| Cholinérgico (acetilcolina) | Ansiedad, actividad social desminuida |
La biotecnología, al rescate
En los últimos años, el rápido aumento de las nuevas tecnologías genéticas ha permitido a los científicos observar el fenotipo clínico de muchas enfermedades, incluyendo el RTT y el ASD, en modelos animales, principalmente ratones. Las técnicas de biotecnología proporcionan una herramienta válida para crear animales que reproducen los síntomas de las enfermedades humanas gracias no solo a la inserción o eliminación de un gen, sino también a su activación/desactivación en momentos específicos del día o durante la vida.
Como ejemplo, los ratones nacidos con el gen MECP2 apagado y que desarrollaban circuitos neuronales dañados, mostraron una sorprendente recuperación durante la edad adulta, a la activación programada del MECP2: los animales recuperaron sus funciones motoras, su plasticidad sináptica y tuvieron una mayor duración de la vida. Estos hallazgos son sorprendentes y muy importantes porque contradicen el pensamiento común de que los circuitos cerebrales dañados durante la infancia no pueden mejorar en la edad adulta.
Consideraciones finales
Las nuevas estrategias genéticas prometen ser una herramienta poderosa de cara a la posibilidad de futuros tratamientos de trastornos como el RTT y el ASD. Sin embargo, un paso intermedio necesario será el uso de animales transgénicos más cercanos a nuestra especie, como los primates, para averiguar la fiabilidad de tales tecnologías y su seguridad para nuestra salud. De todos modos, la manipulación genética de circuitos específicos del cerebro y los primeros buenos resultados obtenidos en modelos animales nos dan la esperanza concreta de desarrollar métodos efectivos para ayudar a los pacientes con RTT y ASD en el futuro.
Referencia:
Qiu Z. Deciphering MECP2-associated disorders: disrupted circuits and the hope for repair. Curr Opin Neurobiol. 2017 Sep 26;48:30-36
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
