El síndrome de Rett (RTT) es un trastorno del que afecta a 1 de cada 10,000 niñas. Las pacientes muestran alteraciones importantes de su desarrollo psicomotor con alteración del lenguaje, la cognición y la motricidad. El RTT está causado, en el 90 – 95% de los casos, por mutaciones de MECP2, un gen que controla la transcripción de otros genes.
Un equipo de científicos observó que los fibroblastos de la piel de pacientes con RTT, aislados y cultivados en laboratorio, mostraban dificultades en el crecimiento cuando se les “alimentaba” con pocos nutrientes. Además, los mismos fibroblastos y los glóbulos rojos tomados de pacientes con RTT presentaban signos de estrés oxidativo y un contenido reducido en ATP, es decir, tenían un deterioro en la producción de energía. En otras palabras, estas células tenían dificultades para regular su homeostasis.
La presencia de tales alteraciones llevó a los científicos a investigar las posibles “pistas” intracelulares relacionadas con las deficiencias observadas. Más en concreto, se centraron en la macroautofagía, es decir, la degradación de aquellos orgánulos intracelulares (a través de estructuras intermedias llamadas autofagosomas) que se vuelven innecesarios o dañados bajo condiciones estresantes, por ejemplo, escasez de nutrientes, calor, estrés oxidativo. Además, la macroautofagía tiene un papel importante en varios procesos del desarrollo del sistema nervioso central, como la arborización de la espina dendrítica.
El deterioro de la macroautofagia en los fibroblastos RTT
Los autores del artículo aquí resumido hicieron crecer fibroblastos aislados de pacientes con RTT en condiciones de escasez de nutrientes y compararon su comportamiento con el de fibroblastos sanos cultivados en las mismas condiciones. En primer lugar, solo el 40% de los fibroblastos RTT sobrevivieron después de 10 horas de inanición, mientras que el porcentaje de sobrevivencia fue del 90% en los fibroblastos sanos. Entonces, los fibroblastos RTT experimentaron un proceso temprano de muerte celular programada, llamado apoptosis.
Luego, observaron que las células RTT no podían realizar la macroautofagía, por lo que no podían formar los autofagosomas para enviar los orgánulos innecesarios a los lisosomas con el fin de degradarlos y eliminarlos. Por el contrario, los fibroblastos sanos presentaban un cierto número de autofagosomas. La conclusión es que los pacientes con RTT sufren el bloqueo de la macroautofagía.
Presencia de mitocondrias en glóbulos rojos RTT maduros
Los glóbulos rojos son bien conocidos por su falta de núcleo; sin embargo, también carecen de mitocondrias. La pérdida de las mitocondrias ocurre durante las etapas finales de la maduración de los glóbulos rojos a través de un proceso de autofagia. Los autores del estudio plantearon la hipótesis de que los glóbulos rojos tomados de pacientes con RTT podrían no haber eliminado por completo las mitocondrias, debido a la alteración del proceso autofágico.
El análisis de glóbulos rojos RTT y sanos mediante microscopía electrónica de transmisión confirmó su hipótesis: los glóbulos rojos de pacientes con RTT mostraron la presencia de algunos orgánulos similares a las mitocondrias. Esas estructuras parecían mitocondrias, intactas o morfológicamente alteradas. Este hallazgo es particularmente importante porque confirma los resultados de otros estudios que mostraron las mismas alteraciones morfológicas de las mitocondrias en las células musculares y del cerebelo de los pacientes con RTT. Por lo tanto, la alteración de la autofagia parece ser un sello distintivo de la RTT en el fenotipo celular (como también confirmado en una observación similar en el cerebelo de ratones que carecen del gen MECP2).
Consideraciones finales
Los resultados del estudio sugieren que la alteración de los mecanismos de autofagia a nivel celular es una de las principales causas del fenotipo de RTT, aunque, por el momento, aún no existe una relación directa y cierta con las mutaciones del gen MECP2. Se requieren más estudios, pero la investigación sobre la autofagia celular es un camino prometedor para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas.
Referencia:
Sbardella D. et al. Retention of Mitochondria in Mature Human Red Blood Cells as the Result of Autophagy Impairment in Rett Syndrome. Scientific Reports | 7: 12297 | DOI:10.1038/s41598-017-12069-0
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).