What do you know about interneurons? Which processes do you think they regulate? How could dysfunction in interneurons and abnormal gabaergic transmission contribute to the pathophysiology of some neuropaediatric disorders?
Interneurons were classically described as short-axon neurons with connections between “input” and “output” principal cells and were recognized for their role in modulating excitability via GABA-mediated inhibition. They were thought to control the excitatory output of pyramidal cells; as a result their dysfunction could be implicated in seizure disorders. This model was proposed with Dravet syndrome (DS) due to mutations in a brain sodium channel Na(V)1.1 in the GABAergic interneuron. This hyperexcitability leads to the appearance of seizures, but what about the cognitive impairment constantly reported in all DS patients? How could that be explained? GABAergic inhibitory interneurons are critical regulating elements at all stages of information processing, from synaptic integration and spike generation to large-scale network activity. They exert this function through network synchrony. Let’s analyze some important concepts: 1. How can they synchronize neuronal activity?
- They constitute real arborizations between neurons, with multiple connections from one individual GABAergic interneuron to multiple neurons.
- Most GABAergic interneurons have GAP junctions connections between them, facilitating the same level of activity.
2. What produces this synchrony? The gamma band, also called synchronous high frequency. You will find this terminology when reading about GABAergic interneurons, and that refers to their cyclic electric activity (typically around 40Hz) that function almost simultaneously as a unique cell-network. 3. What do we need this synchrony for? It is thought that this synchrony plays a fundamental role in:
- The proper maturation and refinement (look up “synaptic pruning”) of neural circuitry during postnatal development.
- Normal functioning of the prefrontal cortex and cortico-limbic system, both closely related to mood disorders and neuropsychiatric and cognitive impairment (see the next figure, representing those two main circuits, the best interneuronal circuits described to date)
CORTICO-LIMBIC INTERNEURONS
Schematic representation of synaptically connected GABAergic inhibitory circuits in the CA1 hippocampal area. From: Chamberland et al. Inhibitory control of hippocampal inhibitory neurons. Front Neurosci, 14 November 2012
CORTICAL INTERNEURONS
From: Martín. Alterations found in cortical circuits in patients with schizophrenia and in animal models of this disorder. Nature Reviews Neuroscience 13, 107-120, February 2012
– Interneurons not only participate in controlling the excitatory state, but also participate in the circuit synchrony of important areas implicated in cognition and behavior. – Dysfunction in GABAergic cells lead not only to epilepsy disorders, but also to other neurological syndromes such as autism, as well as mood and cognitive disorders (schizophrenia). – Consider alterations in interneurons when cortical or other cerebral insults have occurred as well as the evident damage of pyramidal neurons. For proper neuronal functioning, integrity of long projection neurons is needed in addition to those cells involved in their regulation (namely interneurons, astrocytes or microglia).
Main bibliographic references:
- Bender A. et al. SCN1A mutations in Dravet syndrome: Impact of interneuron dysfunction on neural networks and cognitive outcome. Epilepsy Behaviour. 2012; 23(3):177-186.
- Nakazawa K. et al. GABAergic interneuron origin of schizophrenia pathophysiology. Neuropharmacology. 2012; 62(3):1574-1583.
¿Qué sabes sobre las interneuronas?
¿Conoces qué procesos regulan?
¿Sabes de qué forma su mal funcionamiento y una transmisión GABAérgica alterada pueden explicar la fisiopatología de algunos trastornos neurológicos?
La definición clásica de las interneuronas era la de células de axón corto situadas entre otras neuronas, que modulan la actividad de estas últimas a través de su inhibición GABAérgica.
Las interneuronas regulan la respuesta excitatoria de las células piramidales y, por este motivo, su disfunción se relacionaría con trastornos epileptógenos. Este modelo es el propuesto en el caso del síndrome de Dravet (DS), en el que una mutación en un canal de sodio de estas interneuronas GABAérgicas conduce a su disfunción y a una imposibilidad para realizar una regulación excitatoria correcta. Esta hiperexcitabilidad es la que ocasionaría la aparición de crisis, pero qué hay de la afectación cognitiva que presentan todos los pacientes con DS? ¿Cómo se podría explicar?
Se deben entender la interneuronas GABAérgicas como elementos imprescindibles de las redes neuronales, que intervienen regulando el procesamiento de la información sináptica a todos los niveles. Ejercen esta función a través de la sincronización de estas redes neuronales. Vamos a analizar algunos conceptos importantes con más detalle:
1. ¿Cómo se realiza esta sincronización de la actividad neuronal?
- Constituyen verdades arborizaciones entre neuronas, estableciendo conexiones de una única interneurona GABAérgica con múltiples neuronas.
- La mayoría de interneuronas GABAérgicas tienen uniones GAP entre ellas, cosa que facilita un mismo nivel de activación.
2. ¿Cómo se consigue esta sincronía? A través de la banda gamma o la sincronización de alta frecuencia. Estos términos, aunque complejos, se refieren a la actividad eléctrica cíclica de las interneuronas GABAérgicas (característicamente alrededor de 40Hz) que ejercen de forma simultánea, actuando como una única célula a nivel de toda la red neuronal que conectan (de ahí la importancia de la uniones GAP y las arborizaciones comentadas en el punto anterior!).
3. ¿Para qué es necesaria esta sincronía? Se sabe que tiene un papel primordial para:
- Una correcta maduración y refinamiento (“poda sináptica”) de los circuitos neuronales durante la vida post-natal.
- Un funcionamiento normal del córtex prefrontal y del sistema corticolímbico, ambos estrechamente relacionados con trastornos neuropsiquiátricos y cognitivos (en la siguiente figura puedes ver estos dos circuitos)
De: Martín. Alterations found in cortical circuits in patients with schizophrenia and in animal models of this disorder. Nature Reviews Neuroscience 13, 107-120, February 2012
Representación esquemática de las conexiones sinápticas de los circuitos GABAérgicos inhibitorios en el área CA1 del hipocampo. De: Chamberland et al. Inhibitory control of hippocampal inhibitory neurons. Front Neurosci, 14 November 2012
Abre tu mente y cambia tu forma de pensar :
– La interneuronas no participan sólo en el control excitatorio. También regulan la sincronía de importantes circuitos neuronales, implicados en el comportamiento y la cognición.
– La disfunción en las interneuronas GABAérgicas (que son inhibitorias) conduce no sólo a trastornos epilépticos por una hiperexcitabilidad, sino también a otros trastornos neurológicos (como el autismo, trastornos del comportamiento y la esquizofrenia).
– Considera también la afectación que se produce en las interneuronas cuando hay una lesión cerebral, aparte del daño que puedan sufrir las neuronas piramidales. Para un correcto funcionamiento neuronal es necesaria la integridad neuronal pero también de todas aquellas células implicadas en su regulación (como son las interneuronas, los astrocitos o la microglía).
Referencias bibliográficas:
- Bender A. et al. SCN1A mutations in Dravet syndrome: Impact of interneuron dysfunction on neural networks and cognitive outcome. Epilepsy Behaviour. 2012; 23(3):177-186.
- Nakazawa K. et al. GABAergic interneuron origin of schizophrenia pathophysiology. Neuropharmacology. 2012; 62(3):1574-1583.
