Los lípidos constituyen aproximadamente la mitad del peso seco del cerebro, su composición y cantidad pueden variar a lo largo de la vida y defectos genéticos en su síntesis o en su metabolismo pueden conducir a un desarrollo anómalo del cerebro y a trastornos neurodegenerativos, tanto en niños como en adultos. Sin embargo, no sabemos todo sobre los lípidos y no es de extrañar que estas moléculas hayan representado siempre un tema atractivo para los bioquímicos, genetistas y médicos.
El cerebro es el órgano con la mayor concentración de lípidos, sólo superada por el tejido adiposo. Las células de mamíferos contienen alrededor de 1000-2000 especies diferentes, clasificadas en ocho categorías principales (acilos grasos, glicerolípidos, glicerofosfolípidos, esfingolípidos, lípidos esteroles, lípidos prenol, sacarolipidos y policétidos), y fundamentales por ejemplo para el mantenimiento de la estructura de proteínas o como depósito de energía.
Un número especial de la revista Biochimica et Biophysica Acta, titulado “lípido en el celebro”, desvela el papel de los lípidos en la salud y la enfermedad, con una especial atención a su relación con la función cerebral. El origen genético de las enfermedades monogénicas causadas por un metabolismo alterado de los esfingolípidos , ha sido ampliamente revisado en la misma edición por parte de Thierry Levade y sus colegas, del Centro de Investigación del Cáncer en Toulouse. Los autores también presentan resultados obtenidos con modelos animales que tratan de reflejar los defectos genéticos específicos, aunque en algunos casos no pueden recapitular el fenotipo neurológico observado en los seres humanos.
Los esfingólipidos son bastante abundantes en el cerebro humano, donde son considerados no sólo componentes esenciales de la membrana celular, sino también moléculas importantes de señalización que se requieren para regular eventos bioquímicos específicos. Por eso, su concentración en el sistema nervioso central tiene que ser altamente controlada. De hecho, la acumulación de esfingólipidos, producida por defectos en la actividad de las enzimas responsable de su degradación, puede causar trastornos graves, como en el caso de la enfermedad de Gaucher y de Niemann-Pick, de tipo A y de tipo B.
La ceramida (Cer) es el más simple de los esfingólipidos y debido a su simplicidad puede ser combinada con otras moléculas, modificada de muchas maneras diferentes e incluso convertida en productos requeridos para el correcto metabolismo. Mutaciones en los genes responsables de la síntesis de la Cer se han asociado a epilepsia mioclónica y demencia progresiva, a pesar de que los mecanismos son en gran parte desconocidos. Se sabe que una alteración genética en el gen que codifica para el ácido ceramidasa lisosomal, una enzima que escinde los ácidos grasos de la Cer, tiene como efecto la acumulación de Cer en los tejidos y fluidos corporales, y causa la enfermedad de Farber. Por otra parte, mutaciones en el gen que codifica la esfingomielinasa ácida, la enzima que induce la hidrólisis de la esfingomielina a ceramida, son resposibles de la acumulación de esfingomielinas en los tejidos viscerales, ganglios linfáticos y cerebro y de la aparición de la enfermedad de Niemann-Pick tipo A, un trastorno neurodegenerativo que puede llevar a la muerte antes de los 3 años de edad. Las esfingomielinas se expresan abundantemente en la membrana, y por eso parece que una alteración en la composición de la membrana puede tener un efecto en la polarización neuronal y en la plasticidad sináptica.
Los galacto-esfingolipidos son los constituyentes principales de la mielina, la sustancia que cubre el axón de las neuronas y cuya función principal es la de aumentar la velocidad de las señales transmitidas entre las neuronas. Defectos en el metabolismo de los galacto-esfingolipidos causan trastornos neurológicos graves como leucodistrofia metacromática con sus varias formas clínicas y la enfermedad de Krabbe, donde la forma infantil, la más graves, puede causar retraso en el desarrollo y la muerte a los 2 años de edad.
Mutaciones en genes involucrados en el metabolismo de los gangliósidos, identificados por primera vez en las células ganglionares de cerebro, pueden causar la enfermedad de Morquio y la gangliosidosis GM1, un trastorno que conduce a la muerte prematura en los casos más graves, y a muchos otros síntomas progresivos como hipotonía, alteraciones del aparato locomotor, convulsiones, debilidad muscular, letargia, y estrabismo. Los mecanismos son todavía inciertos, pero se ha observado un aumento de la muerte neuronal en el cerebro de los pacientes afectados.
Más de 300 mutaciones patógenas en el gen que codifica para la beta-glucosilceramidasa, que generalmente conducen a la acumulación de glucosilceramidas en el cerebro, el cerebelo y el líquido cefalorraquídeo, pueden causar la enfermedad de Gaucher, que puede manifestarse en tres formas diferentes. Sin embargo, aunque se haya observado un aumento de la muerte neuronal, aún se desconoce la vía que une las glucosilceramidas al trastorno neurológico.
MENSAJES PRINCIPALES
La comprensión de los mecanismos que regulan la síntesis de lípidos, su acumulación y degradación puede abrir nuevas posibilidades para la identificación de enfoques terapéuticos en trastornos neurológicos causados por lípidos.
Un estudio más profundo de la implicación de los lípidos como moléculas de señalización también aumentará nuestro conocimiento sobre la actividad de las neuronas y las conexiones sinápticas.
Referencias:
Sabourdy F. et al. Monogenic neurological disorders of sphingolipid metabolism. Biochim
Biophys Acta. 2015 Aug;1851(8):1040-51.
Dawson G.et al. Measuring brain lipids. Biochim Biophys Acta. 2015
Aug;1851(8):1026-39.
