El papel y la fama de los lisosomas en el metabolismo celular están relacionados principalmente con su bien conocida actividad de “recolectores de basura”. Están llenos de enzimas hidrolíticas que degradan diferentes tipos de macromoléculas inútiles, generando así moléculas más pequeñas y más simples que pueden entrar una vez más en el flujo de las vías metabólicas de las células.
El papel de agentes de degradación de los lisosomas es fundamental: más de 50 enfermedades humanas están relacionadas directamente con la disfunción de enzimas involucrados directamente en el catabolismo de las macromoléculas. Esta clase de enfermedades se conoce como “enfermedades de depósito lisosomal”, y algunas de ellas, como el síndrome de Sanfilippo, están asociadas a déficit neurológicos.
En los últimos años se ha descubierto un gran número de nuevas proteínas lisosomales. Muchas de ellas llevan a cabo una función de señalización
Los lisosomas realizan su función señalizadora de dos maneras principales, o a) respondiendo a los cambios en la disponibilidad de nutrientes y a la presencia de factores de crecimiento cerca de los lisosomas, o bien b) moviéndose entre los lisosomas y el núcleo – actuando así como factores de transcripción. Cuando unas mutaciones afectan a los genes que codifican para estas proteínas de señalización, aparecen muchas enfermedades.
a) Haciendo referencia al primer grupo de proteínas de señalización localizadas cerca de los lisosomas, la mTORC1 tiene un papel importante. Interactúa con muchas otras proteínas en respuesta a variaciones en el contenido de energía de la célula. Viene activada cuando la célula dispone de mucha energía (ATP, glucosa, factores de crecimiento…), mientras que disminuye su actividad en condiciones de baja energía, por ejemplo, cuando la concentración de AMP aumenta.
En algunos casos, cuando una de las proteínas involucradas en la vía metabólica de señalización no cumple con su función, la mTORC1 se hace hiperactiva, y da a las células una señal equivocada de crecimiento descontrolado. Dependiendo de cuál proteína regulatoria se hace disfuncional, se ha descubierto una larga lista de enfermedades, muchas de ellas con consecuencias neurológicas: la esclerosis tuberosa compleja, que puede llevar a epilepsia, disfunciones cognitivas, y autismo; la susceptibilidad a la migraña; varios tipos de cáncer.
La actividad de la mTORC1 está regulada también por la concentración intracelular de aminoácidos; de todas formas, los mecanismos exactos de este tipo de interacciones no están bien comprendidos aún. Cuando la respuesta a los aminoácidos está afectada, surgen otras enfermedades. Una de ellas, el síndrome de Birt-Hogg-Dubé, está caracterizado por tumores del folículo, carcinoma renal, colapso de los pulmones (neumotórax), y quistes pulmonares. Otras enfermedades asociadas con este tipo de desregulación son la epilepsia, las malformaciones del cerebro, y el crecimiento neuronal anormal.
b) En cuanto al grupo de proteínas que se mueven entre los lisosomas y el núcleo, el factor de transcripción TFEB tiene el focus de atención. En condiciones normales, cuando los lisosomas trabajan bien, y en presencia de un nivel adecuado de nutrientes, el TFEB está desactivado. Sin embargo, en el caso de una disfunción a nivel de los lisosomas o de una pérdida de aminoácidos intracelulares, el TFEB se “enciende” y migra desde los lisosomas al núcleo, donde activa genes específicos que permiten a la célula de adaptarse a las nuevas condiciones.
Una vez más, si los factores de transcripción están o desactivados por una mutación, o bien híper expresados por la proximidad de un promotor fuerte, la homeostasis celular se rompe, y surgen enfermedades. Dos de las más frecuentes son el carcinoma renal y el melanoma; además, el síndrome de Birt-Hogg-Dubé también está relacionado con la desorganización de los factores de transcripción lisosomales.
En resumen, el descubrimiento de proteínas lisosomales involucradas en vías metabólicas de señalización está ampliando el conocimiento sobre las funciones de los lisosomas. Esto puede aportar una mejor comprensión de las causas de varias enfermedades que no estaban relacionadas con estos orgánulos hasta la fecha. Aun así, la relación entre el almacenamiento lisosomal de diferentes tipos de moléculas y sus relaciones con las enfermedades – incluyendo las patologías del cerebro – sigue siendo poco comprendida.
MENSAJES PRINCIPALES
Los lisosomas integran las vías metabólicas de señalización a través de mTORC1. También regulan la expresión de genes a través de la activación de factores de transcripción específicos. Las mutaciones de las proteínas de señalización y de los factores de transcripción llevan al aumento de enfermedades neurológicas y a diferentes tipos de cáncer.
Referencia:
Ferguson S.M. Beyond indigestion: emerging roles for lysosome-based signaling in human disease. Curr Opin Cell Biol. 2015 August; 35: 59–68. doi:10.1016/j.ceb.2015.04.014.
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
