La neurotransmisión glicinérgica y GABAérgica son la bases de las redes neuronales inhibitorias. Las sinapsis glicinérgicas se encuentran sobre todo en la médula espinal, en el bulbo raquídeo y en la retina, mientras que las sinapsis GABAérgicas son abundantes en el cerebro anterior. De todas formas, ambos tipos de receptores a menudo se encuentran juntos en las regiones post sinápticas, regulando así la neurotransmisión al mismo tiempo, pero con mecanismos de acción diferentes.
Los receptores GABAA (receptores de tipo A del ácido gamma-aminobutírico) tienen una gran complejidad molecular debido a sus múltiples isoformas, lo cual permite modular la neurotransmisión del GABA de manera refinada. Por el contrario, los receptores de la glicina (receptores Gly) tienen relativamente pocas isoformas, así que su regulación depende más de características estructurales como su número y su localización, además de las interacciones con los receptores GABAA adyacentes.
El receptor Gly está regulado por una proteína llamada gefirina, que forma enlaces con afinidad diferente en los receptores Gly y GABAA en el compartimento post-sináptico. Entonces, la regulación de la gefirina modula la actividad de las sinapsis glicinérgicas.
En las neuronas de la médula espinal, la gefirina está organizada en dos maneras diferentes, que pueden ser llamadas “guepardo” y “jaguar”. Guepardo se refiere a las pequeñas estructuras individuales de gefirina que están organizadas en pequeñas manchas; estas estructuras son típicas de las motoneuronas. Jaguar son clústeres más grandes de gefirina que se agregan formando parches parecidos a los de los jaguares en las células de Renshaw.
![By Wegmann (Own work) [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) or GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html)], via Wikimedia Commons](http://www.connectingthegrowingbrain.com/wp-content/uploads/2016/10/04-Cheetah_fur.jpg)
Cheetah spots Jaguar patches
La diferente organización de la gefirina refleja la función de las células en las cuales se encuentra: las motoneuronas tienen sinapsis más rápidas y menos fuertes, comparadas con las sinapsis más lentas y más robustas de las células de Renshaw. En general, los complejos de los receptores Gly nunca vienen saturados por la glicina. Esta propiedad permite la velocidad y la continuidad de la neurotransmisión, disminuyendo así la saturación y la desensibilización de los receptores.
A nivel molecular, la gefirina forma enlaces de alta afinidad con los receptores Gly. El enlace es esencial para aumentar el número de estos receptores y para localizarlos en la región post-sináptica en correspondencia con los sitios pre-sinápticos de liberación del neurotransmisor. En la misma manera, los clústeres de gefirina se estabilizan debajo de la membrana post-sináptica. Por otro lado, los enlaces de la gefirina con los receptores GABAA son más débiles, así que esto permite su movimiento hacia otras regiones de la neurona.
La estructura tridimensional de la gefirina es determinada por el splicing alternativo de los exones, que produce muchas isoformas tejido- y especie-específicas. Además, la gefirina está sujeta a varias vías metabólicas de fosforilación que le hacen adoptar conformaciones de densidades y estructuras diferentes. Por otro lado, se ha observado una reducción del tamaño de los clústeres de gefirina cuando están sujetos a defosforilación, pero se conoce poco sobre estos mecanismos aún.
El control sobre la construcción y la degradación de los clústeres de gefirina es complejo y poco conocido hasta ahora. Los filamentos de actina del citoesquéleto podrían tener un papel importante, por ejemplo, porque la despolimerización de los filamentos reduce el tamaño de los clústeres de gefirina, y viceversa. Menos gefirina también significa una movilidad mayor de los receptores Gly, que pueden dejar la superficie post-sináptica o solamente moverse a otros sitios para establecer una nueva organización estructural.
Más proteínas están involucradas en este procedimiento. Por ejemplo, la neuroligina-2 y -4 tiene un papel en el reclutamiento de la gefirina y en la estabilización de toda la sinapsis. Además, la neuroligina activa la colibistina, una proteína que forma enlaces con la gefirina en todas las sinapsis inhibitorias, cuyo papel parece ser esencial especialmente en las sinapsis GABAérgicas, aunque se necesitarán ulteriores estudios para explicar mejor su función.
Cuando hay receptores Gly y GABAA al mismo tiempo y en el mismo sitio post-sináptico, hablamos de sinapsis “mixtas”. Las sinapsis mixtas son típicas de las neuronas en crecimiento, y desaparecen después de la maduración neuronal post-sináptica, sustituidas por sólo un tipo de receptor. De todas formas, algunas células adultas en la médula espinal, como las células de Renshaw, mantienen la estructura mixta, mientras que las motoneuronas disminuyen la expresión de los receptores GABAA. Una posible explicación es que los receptores Gly tienen una su respuesta inhibitoria rápida (6 ms), mientras que los receptores GABAA reaccionan más lentamente (15 – 20 ms). Así, algunas células podrían controlar la fuerza y el tiempo de inhibición utilizando las diferentes propiedades de ambos receptores.
MENSAJES PRINCIPALES
La gefirina es una proteína clave en la regulación de las sinapsis inhibitorias. Controla las estructuras post-sinápticas, la retención de los receptores, el número, la densidad y las ratios de ambos receptores Gly y GABAA. Está controlada por varias quinasas y fosfatasas, así como por otras proteínas y por los filamentos de actina del citoesquéleto.
Referencia:
Alvarez F.J. Gephyrin and the regulation of synaptic strength and dynamics at glycinergic inhibitory synapses. Brain Res Bull. 2016 Sep 6. pii: S0361-9230(16)30238-6.
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
