Investigaciones recientes llevadas a cabo por Du y colaboradores, muestran que los protones cumplen criterios para ser considerados neurotransmisores. Éstos son liberados desde la neurona presináptica y activan un tipo especial de receptores post-sinápticos, los canales iónicos sensibles al medio ácido, o ASICs (acidsensing ion channels). Se trata de canales permeables al Na+ y al Ca2+ que son activados por la acidosis extracelular.
¿Cómo oscila el pH extracelular en el cerebro?
Aunque existen mecanismos homeostáticos que lo mantienen en un margen estrecho, la actividad neuronal puede inducir por ella misma cambios localizados y transitorios del pH. Como ejemplo, la liberación del contenido de las vesículas sinápticas reduce el pH (ya que el interior de éstas tiene un pH inferior al de la sinapsis o espacio extracelular). La transmisión gabaérgica también lleva a una acidificación sináptica. Además existen transportadores neuronales y gliales de H+ y HCO3-, y una actividad metabólica (como la fosforilación oxidativa u otros elementos del metabolismo energético) generadora de protones.
¿Dónde actúan estos protones liberados al espacio sináptico?
Actúan en los canales ASICs. Éstos tienen una localización similar a los receptores glutamatérgicos, ya que están presentes en las dendritas y en los cuerpos celulares. Poseen subunidades que interactúan con proteínas postsinápticas de tipo “scaffolding” como diferentes proteínas de la densidad post-sináptica.
¿Por qué los protones cumplirían criterios de neurotransmisor?
Los experimentos de Du y colaboradores muestran que los protones cumplen los criterios clásicos de neurotransmisor.
1) El neurotransmisor debe estar presente en la terminal presináptica. Esto es cierto dado que los protones están presentes en las vesículas sinápticas y en el citoplasma presináptico.
2) La estimulación de la célula desencadena la liberación del neurotransmisor. Los investigadores hallan que a mayor estimulación neuronal (mediante técnicas de patch-clamp en rodajas de cerebro de ratón) , mayor aumento de protones y acidificación sináptica (liberación de protones por la exocitosis de las vesículas sinápticas).
3) Los protones y los receptores ASICs son necesarios para la plasticidad sináptica. En concreto, los investigadores detectaron un aumento en la LTP (long-term potentiation o potenciación a largo plazo) en la amígdala cerebral de los ratones.
4) La aplicación exógena de los protones reproduce las mismas acciones: induce potenciales de acción y la LTP.
5) Existe un mecanismo que finaliza la acción del neurotransmisor: tras la acidificación el pH extracelular se recupera rápidamente y se alcaliniza. Probablemente hay diferentes procesos que participan en esta recuperación del pH (difusión de protones, transportadores de membrana…). Además el bloqueo de los receptores bloquea la acción del neurotransmisor.
Otro dato interesante que encuentran los investigadores es que cada vez que se libera glutamato en una sinapsis, los protones también se liberan conjuntamente. Es el fenómeno de co-liberación, propio de diferentes neurotransmisores.
¿Cómo actuaría este nuevo sistema de neurotransmisión en las enfermedades neuropediátricas?
Probablemente son muchas las situaciones, enfermedades genéticas y adquiridas, donde pueden tener implicación. La transmisión glutamatérgica es clave tanto en los mecanismos fisiológicos de aprendizaje como en los fenómenos de excitotoxicidad que suceden en la hipoxia o enfermedades neurometabólicas que cursan con un aumento de glutamato extracelular (como los defectos del ciclo de la urea). Además, un estudio reciente (Kreple et al) muestra que los receptores ASIC podrían tener relación con los comportamientos adictivos.
Para saber másProtons are a neurotransmitter that regulates synaptic plasticity in the lateral amygdala.
Synaptic acidification enhances GABA(A) signaling
Acid-sensing ion channesl contribute to synaptic transmission and inhibit cocaine-evoked plasticity
Publicado por À. García-Cazorla.
