En 1966, un neurólogo austríaco llamado Andreas Rett describió por primera vez a más de 20 jóvenes pacientes de sexo femenino que compartían características similares, a partir de la observación de idénticos movimientos estereotípicos de las manos. En 1983, el pediatra sueco Bengt Hagberg dio por primera vez el nombre de síndrome de Rett (RTT) a los síntomas que detectó en un grupo de niñas que presentaban, entre otras cosas, una pérdida progresiva del habla y del uso de la mano.
Dos años más tarde, en 1985, un simposio en Viena estableció ocho criterios clínicos de inclusión para definir el síndrome de Rett y proporcionar una guía para los profesionales. Al mismo tiempo, se constituyó la primera organización de padres, la Asociación Internacional del Síndrome de Rett. Como ocurre para cada enfermedad rara, las asociaciones de pacientes y/o de sus familias son fundamentales para ayudar a difundir el conocimiento sobre la enfermedad tanto como sea posible.
Los criterios de Viena proporcionaron una ayuda fiable para establecer el diagnóstico clínico del RTT hasta el final del siglo pasado, cuando la revolución genética dio un gran paso adelante mediante la comprensión de las bases moleculares de la enfermedad.
El descubrimiento del gen MeCP2
El 1999 marcó un hito en la comprensión científica del RTT. En ese año se descubrió la relación entre el mal funcionamiento del gen MeCP2 y el RTT. Este gen codifica una proteína nuclear (MeCP2) involucrada en la regulación de la expresión de varios genes. La proteína MeCP2 es particularmente importante en las células neuronales, donde regula el correcto desarrollo del cerebro durante los primeros meses/años de vida.
Los estudios realizados en ratones sin el gen MeCP2 mostraron que la funcionalidad de específicas regiones cerebrales estaba comprometida, y los animales mostraron algunos síntomas típicos del RTT como el deterioro motor y cognitivo.
El supuesto papel de la proteína MeCP2 es regular la expresión muchos genes silenciándolos o activándolos. Por lo tanto, la interacción de MeCP2 con otras proteínas obstaculiza el hallazgo de un fármaco capaz de curar los síntomas del RTT, porque están involucradas muchas vías patogénicas y es poco probable que se descubra una molécula con un efecto terapéutico confiable.
Principales características clínicas del RTT
Dependiendo del tipo de las mutaciones que ocurren en el gen MeCP2, los síntomas clínicos y la evolución del RTT pueden variar. Se han identificado dos grupos principales de síntomas, que originan así el fenotipo del RTT severo y menos severo.
RTT severo
Los siguientes síntomas son comunes tanto a la forma severa como a la leve, pero en la forma severa aparecen ya en los primeros meses de vida y obstaculizan fuertemente la vida social y familiar de las jóvenes pacientes. Las niñas con RTT severo:
– no aprenden a caminar;
– tienen serias dificultades para hablar o no hablan;
– muestran movimientos estereotípicos de las manos;
– pierden las habilidades en el uso de las manos;
– tienen epilepsia (más del 60% de las pacientes);
– tienen patrones de respiración anormales, ya sean de hiperventilación o de retención de la respiración;
– presentan escoliosis (75% de las pacientes);
– su sueño está afectado.
RTT menos severo
En general, los pacientes presentan algunos de los síntomas descritos arriba, pero dichos síntomas aparecen más tarde (pero siempre durante la infancia) y no comprometen por completo la vida social y familiar de las niñas. Las pacientes pueden caminar, mantener cierto uso de las manos, y comer de forma autónoma; también pueden pronunciar algunas palabras . Sin embargo, síntomas como los problemas para dormir, dificultades en el lenguaje y la dificultad en algunos movimientos – como la pérdida de equilibrio –están presentes.
Estrategias terapéuticas y esfuerzos de networking
Como se mencionó anteriormente, debido al gran número de vías metabólicas afectadas por el mal funcionamiento del MeCP2, la aproximación farmacéutica no cura la enfermedad, sino que solo alivia algunos síntomas. Los medicamentos más usados pertenecen a tres áreas, que afectan los neurotransmisores del cerebro, o los factores de crecimiento y desarrollo, u otros procesos celulares.
Hasta la fecha, el reemplazo del MeCP2 alterado por terapia génica, o su activación en el cromosoma X inactivo, parece tener el potencial de revertir los síntomas del RTT. Sin embargo, todavía existe el problema de la posible sobreexpresión del gen que podría conducir a desarrollar síntomas del RTT de la misma manera.
Finalmente, los esfuerzos de networking para recopilar datos y compartir experiencias entre las familias de los pacientes son tan importantes como los estudios científicos. Los primeros registros utilizados para recopilar la información epidemiológica sobre el RTT fueron el registro de Texas y la base de datos australiana del síndrome de Rett. InterRett proporciona información por parte de médicos y familias basándose en cuestionarios, así como la Australian Paediatric Surveillance Unit y la Rare Disease Clinical Research Network for RTT (esta última basada solo en pacientes estadounidenses).
Además, grupos de apoyo como la International Rett Syndrome Association (IRSA) están activos tanto en la financiación de herramientas de networking como en la investigación sobre el RTT.
Consideraciones finales
Un largo camino se ha llevado a cabo desde las primeras observaciones de Andreas Rett. En los últimos 50 años, los esfuerzos combinados de científicos, médicos y asociaciones de familias han mejorado la esperanza y la calidad de vida de las pacientes, aunque con discrepancias entre los países y el nivel socioeconómico, ya que la disponibilidad de terapias y/o el screening genético no son para todos. El gran desafío para el futuro será hacer efectivas las prometedoras estrategias terapéuticas probadas en los modelos animales, aún así también se necesitará un esfuerzo de realismo en el corto plazo.
Referencia:
Leonard H. et al. Clinical and biological progress over 50 years in Rett syndrome. Nat Rev Neurol. 2017 Jan;13(1):37-51.
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
