La exocitosis es una actividad celular esencial, particularmente importante en las neuronas. La secreción de proteínas y de otras moléculas, empaquetadas en membranas lipídicas, o vesículas, comienza en el retículo endoplásmico (ER), incluye el aparato de Golgi, y termina en la superficie de la membrana plasmática. El transporte de las moléculas que serán liberadas en el exterior de las células requiere muchas proteínas transportadoras especializadas que organizan un sistema “de carga” a través del citoplasma. Pero las proteínas de carga no son los únicos actores en el sistema de transporte: muchos lípidos participan activamente en el reclutamiento de las proteínas de carga, en las modificaciones estructurales de las vesículas lipídicas, y en las interacciones con la membrana plasmática.
Después de haber sido producidas en el ER, las proteínas destinadas a la secreción son reclutadas por el compartimento trans del aparato de Golgi (trans Golgi network, TGN). Las vesículas lipídicas brotan del TGN a través de una compleja interacción entre las proteínas regulatorias citosólicas y los lípidos de las membranas del TGN. La composición de la doble capa lipídica del TGN muestra diferencias entre la capa interna, llamada luminal, y la capa citosólica. Por ejemplo, la capa luminal es rica en esfingolípidos, mientras que la capa citosólica es rica en fosfatidilserina. La diferencia en la composición lipídica también está presente en las vesículas secretorias, y tiene importantes funciones estructurales, como se explicará después.
La formación de las vesículas secretorias está mediada por metabolitos lipídicos llave, como el diacilglicerol (DAG), el ácido fosfatídico (PA), y los fosfoinositidos. Por ejemplo, el DAG se acumula en la membrana del TGN, y su forma cónica es esencial para generar una curvatura en la membrana que lleva al brote de las vesículas.
Además, no todas las vesículas secretorias tienen la misma composición lipídica. Esto porque lípidos con diferentes propiedades físicas, como los glicerolípidos y los esfingolípidos, se separan entre ellos en el TGN. Esta segregación de los lípidos forma los así llamados “microdominios lipídicos”, en los cuales hay una alta concentración de sólo algunos tipos de lípidos, como los esfingolípidos y el colesterol. También, las microdominios reclutan proteínas específicas que por un lado ayudan a formar las vesículas secretorias, y por otro lado entran en la composición de las mismas vesículas.
Una vez que las vesículas secretorias se han formado, empiezan un viaje hacia la membrana plasmática de la célula. Las vesículas vienen transportadas a través del citoplasma gracias a interacciones con los microtúbulos. Durante el transporte, las vesículas experimentan dos principales procesos de maduración: la acidificación y la reducción de tamaño.
La acidificación es el resultado de un aumento de la densidad de las pompas protónicas que hacen disminuir el pH desde 6,5 a 5,0, aproximadamente. Este proceso podría ser controlado por los fosfoinositidos, que son lípidos con un papel clave en el movimiento de las vesículas y en la transducción de la señal. Al mismo tiempo, las vesículas reducen su tamaño experimentando una pérdida de iones (NA+, K+, Cl–) y de agua. Específicamente, la pérdida de agua es mediata por una proteína llamada acuaporina, que viene reclutada por los microdominios del TGN durante la primera fase de la formación de las vesículas secretorias.
Ahora las vesículas “encogidas” son maduras: han brotado del TGN, han viajado a través del citoplasma, y ahora están listas para liberar su contenido fuera de las células a través de la exocitosis, que es un proceso bien regulado que empieza después de una señal apropiada.
El primer paso de la exocitosis es el atraque de las vesículas en la membrana plasmática. Las vesículas vienen reclutadas hacia las zonas de exocitosis y, una vez más, la formación de microdominios lipídicos en la membrana plasmática desencadena los pasos finales del proceso de secreción. En una manera parecida a la descrita por el brote de las vesículas, el colesterol, el fosfatidilinositol y los esfingolípidos se concentran en pequeños clústeres que reclutan proteínas específicas llamadas SNARE. Las proteínas SNARE forman unos complejos que permiten a las proteínas de membrana de las vesículas de juntarse al sitio de atraque en la membrana plasmática.
Una vez atracadas, se necesitarán ulteriores interacciones entre las proteínas SNARE y los lípidos de membrana de las vesículas para que sean listas para la secreción. Los mecanismos moleculares no se han descrito con claridad todavía, de todas formas, se sabe que los fosfoinositidos y los lípidos insaturados como el ácido araquidónico facilitan la exocitosis a través de la interacción con el complejo SNARE.
Finalmente, todo está preparado para la secreción. Ahora, la exocitosis sólo depende de la interacción estructural entre los lípidos de la capa exterior de las vesículas y los lípidos de la capa interior de la membrana plasmática. El modelo más aceptado es algo de parecido al modelo ligando-receptor de las proteínas: los lípidos de forma de cono de las vesículas (como el colesterol y el DAG) vienen en contacto con los lípidos de forma de cono invertido de la membrana plasmática (gangliosidos, fosfatidilserina), promoviendo así la fusión de las membranas y la liberación del contenido de las vesículas.
MENSAJES PRINCIPALES
Los lípidos tienen un papel clave en cada paso de la vía metabólica secretoria. No sólo tienen propiedades estructurales, sino también un rol funcional, ya que interactúan directamente con las proteínas involucradas en este proceso. Una alteración del metabolismo lipídico o una mala dieta pueden tener efectos dañinos sobre la vía metabólica secretora.
Referencia:
Tanguy E. et al. Lipids implicated in the journey of a secretory granule: from biogenesis to fusion. J. Neurochem. (2016) 137, 904-912
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
