Las encefalopatías epilépticas (EE) se caracterizan por presentar convulsiones frecuentes y deterioro cognitivo y de conducta. La presencia de discapacidad intelectual refleja que las EE se originan durante el desarrollo neuronal de modo que, incluso si las convulsiones pueden controlarse utilizando los fármacos antiepilépticos disponibles, el deterioro cognitivo no se puede detener con los actuales tratamientos. Esta es la razón por la cual las EE se consideran enfermedades neurodegenerativas y del neurodesarrollo al mismo tiempo.
El mal funcionamiento de la proteína que se une a la sintaxina 1 (STXBP1) se considera un factor clave en desencadenar las EE. Dependiendo del tipo de mutación en el gen correspondiente STXBP1, las EE muestran síntomas diferentes: mientras que el 95% de los pacientes con mutaciones en el gen STXBP1 muestran epilepsia, otros síntomas clínicos muestran un amplio rango de variabilidad.
Mecanismos fisiopatológicos de la proteína STXBP1
La proteína STXBP1 parece tener un papel importante a nivel de las vesículas sinápticas. De hecho, se une al complejo proteico SNARE de una manera que ayuda a la fusión de la membrana de las vesículas sinápticas con la membrana plasmática, permitiendo así que los neurotransmisores contenidos en las vesículas se liberen en el espacio sináptico.
Las mutaciones en el gen STXBP1 son dominantes, es decir, su efecto aparece en condiciones de heterocigosis: solamente una copia de los dos genes es suficiente para el desarrollo de la enfermedad. Además, las diferentes mutaciones tienen diferentes efectos sobre la patogénesis de las EE: la proteína STXBP1 puede estar totalmente ausente, lo que impide la supervivencia de las neuronas, o puede estar presente a concentraciones más bajas de lo normal, lo que lleva a muchas y diferentes condiciones patológicas, o puede estar presente en niveles normales, pero con funciones biológicas deterioradas dependiendo de cómo su estructura tridimensional ha sido afectada por las mutaciones.
Por lo tanto, las consecuencias a nivel patogénico son muy variables: a menudo están presentes las convulsiones, pero el deterioro del neurodesarrollo varía mucho. Los modelos animales para el estudio de las EE no siempre ayudan a los investigadores ya que, en muchos casos, los animales sin el gen STXBP1 no desarrollan síntomas de epilepsia (mientras que algunos modelos, como el pez cebra, parecen mostrar convulsiones).
Terapias actuales y posibilidades futuras
Hasta la fecha, el uso de medicamentos antiepilépticos es la única forma de lidiar con el mal funcionamiento de la STXBP1. La mayoría de los pacientes tienen controladas sus convulsiones, y uno de cada tres pacientes puede lograr la ausencia total de convulsiones. Sin embargo, este tipo de medicamentos puede controlar las convulsiones, pero no eliminan la causa de la enfermedad, ya que no actúan directamente contra la STXBP1. No obstante, en un futuro no muy lejano, el objetivo de los medicamentos se centrará exactamente en la STXBP1 con el objetivo de intervenir en los aspectos del desarrollo de las EE.
El tratamiento más prometedor se llama terapia génica: la idea es sustituir el gen defectuoso STXBP1 con su copia funcional. El gen se puede insertar en las células neuronales mediante una inyección de virus no infecciosos que contienen el gen funcional (por ejemplo, serotipos de virus Adeno-Asociados específicos para las neuronas) o mediante otras técnicas de biología molecular libres de virus.
Las principales desventajas en el uso de la terapia génica son el riesgo de una respuesta inmune contra las proteínas virales, o la posible inserción del gen en zonas del genoma que pueden alterar las funciones de otros genes reguladores asociados con el desarrollo del cáncer.
Sin embargo, los avances recientes en las técnicas moleculares, como la edición del genoma por el sistema CRISPR, probablemente minimizarán los impactos negativos de la terapia génica, y de hecho, unos pocos ensayos clínicos con pacientes ya han comenzado.
La importancia del screening temprano
También es importante tener en cuenta que las nuevas terapias deberían aplicarse antes o durante las primeras etapas de las enfermedades EE para ser eficaces en la protección del desarrollo de las neuronas. Por esta razón, debería ser importante encontrar biomarcadores adecuados para un screening rápido, pero en este momento aún faltan biomarcadores validados. Esto es cierto para todas las enfermedades del neurodesarrollo, como el síndrome de Rett o el síndrome del X Frágil. Entonces, la estrecha y adecuada ventana temporal para comenzar la terapia será fundamental.
Además, se ha creado un registro para los pacientes con patologías relacionadas con STXBP1 (http://stxdisorders.org) con el fin de contar con una herramienta rápida para identificar a los pacientes, por ejemplo, cuando hay disponible un nuevo compuesto o una nueva terapia. Esto podría ser útil para contactar los objetivos potenciales y acelerar su inclusión en futuros ensayos clínicos.
Observaciones finales
En Europa, el coste anual del tratamiento para la epilepsia es de 13,8 millones de euros y 43,3 millones de euros para las discapacidades intelectuales. Esta cantidad de dinero es una carga que podría aliviarse gracias al progreso de la investigación, además de conseguir lo más importante, la mejora en los pacientes. La terapia génica, los descubrimientos de biomarcadores para las etapas iniciales de las enfermedades, los estudios básicos sobre el neurodesarrollo y la investigación de nuevos compuestos farmacéuticos son las palabras clave para las estrategias de la medicina de las EE en el futuro próximo.
Referencia:
Stamberger H. et al. STXBP1 as a therapeutic target for Epileptic Encephalopathy. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2017 Nov;21(11):1027-1036
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
