Las convulsiones son síntomas frecuentes de los errores innatos del metabolismo. En particular, el 26%-60% de todos los trastornos mitocondriales se manifiestan con epilepsia y 169 mutaciones genéticas que afectan la función mitocondrial se han asociado a convulsiones.
El Dr. Zsurka y el Dr. S Kunz de la Universidad de Bonn, Alemania, propusieron una revisión detallada, publicada recientemente en la revista Lancet Neurology, sobre la relación entre la disfunción mitocondrial y la epilepsia
Las mitocondrias son estructuras de 0,5-1,0 micrómetros de diámetro. A menudo se describen como las centrales eléctricas de una célula, ya que producen energía en casi todas las células del cuerpo humano. Tienen diferentes funciones, como la generación de adenosina trifosfato (ATP) que es importante para la transmisión sináptica, la producción de neurotransmisores, o el control de la muerte neuronal. Ya que evolucionaron a partir de bacterias, las mitocondrias tienen su propio genoma, nombrado el ADN mitocondrial, que siempre y sólo se pasa al niño a través de la madre. El genoma codifica solamente 13 proteínas, todas esenciales para la función normal de las mitocondrias.
Mitocondrias, Estructura y función. Imagen de http://thebrain.mcgill.ca
En las neuronas adultas, el consumo de ATP es tan alto que el 20% del metabolismo de todo el cuerpo ocurre en el cerebro. En estas células, las mitocondrias se mueven muy rápidamente de un sitio a otro, con el fin de responder rápidamente a las necesidades de energía. Se ha demostrado que varias mutaciones en genes mitocondriales, o en genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales causan síndromes epilépticos.
En el caso de los genes nucleares, se ha observado que las mutaciones pueden causar manifestaciones heterogéneas en los pacientes afectados y no siempre conducen a convulsiones. Es lo que sucede en el síndrome de Leigh, un trastorno caracterizado por un deterioro grave y rápido de las funciones cognitivas y motoras. Generalmente es causado por mutaciones en las subunidades de los complejos de la fosforilación oxidativa, las estructuras diseñadas para regenerar el ATP, pero sólo el 25% de los pacientes presentan epilepsia. Otras causas reportadas de la síndrome de Leigh son defectos en la NADH: ubiquinona oxidorreductasa y en la citocromo c oxidasa, dos enzimas que intervienen en la cadena de transporte de electrones mitocondriales.
Muchas otras alteraciones genéticas pueden causar convulsiones, ya que alteran diferentes compartimentos de la maquinaria mitocondrial, incluyendo la biosíntesis de proteínas, el metabolismo de aminoácidos, o el control de calidad de las proteínas.
Los mecanismos por los que los defectos en la función mitocondrial están tan estrechamente vinculados a la epilepsia no son claros, aunque se han elaborado varias hipótesis. Las convulsiones pueden ser debidas a los cambios en los niveles de calcio que podrían afectar la excitabilidad neuronal y la transmisión sináptica, o a la oxidación de los canales iónicos y de los neurotransmisores como el glutamato sináptico. Por último, la disminución del potencial de la membrana plasmática, causada por una función alterada de las bombas de iones que dependen del ATP, podría ser responsable del aumento de la excitabilidad neuronal.
Debido a la gran variedad de posibles causas, actualmente no hay un tratamiento estándar para las formas mitocondriales de la epilepsia. Los enfoques más prometedores se basan en la terapia génica o en la resolución de defectos genéticos y metabólicos, por la administración de moléculas activas que pueden reemplazar o inducir la síntesis de las enzimas que faltan.
MENSAJES PRINCIPALES
La disfunción mitocondrial puede provocar convulsiones. De hecho, la epilepsia puede representar un problema importante en algunos trastornos mitocondriales. Los mecanismos involucrados son complejos, pero teniendo en cuenta la gran cantidad de energía requerida para la transmisión sináptica, es muy probable que los procesos implicados en el equilibrio excitador / inhibidor sean entre los más afectados. La comprensión de la fisiopatología de la epilepsia en los trastornos mitocondriales podría aumentar la posibilidad de mejorar el tratamiento de estas enfermedades neurológicas.
Referencia: Zsurka G, Kunz WS. Mitochondrial dysfunction and seizures: the neuronal energy crisis. Lancet Neurol. 2015 Sep;14(9):956-66.
