La glicina es el aminoácido más simple y un neurotransmisor fundamental en el sistema nervioso central (CNS). Su actividad es principalmente inhibitoria en las regiones caudales del CNS, pero también tiene un papel de coagonista en un específico subtipo de receptores presentes en todo el CNS.
Los niveles extracelulares de glicina están regulados por dos tipos de transportadores, llamados GlyT1 y GlyT2. El GlyT1 se encuentra en los astrocitos, y es esencial para la reabsorción de glicina desde el espacio extracelular. El GlyT2, localizado en los terminales glicinérgicos pre-sinápticos, tiene un papel sitio-específico.
Hay varias enfermedades asociadas con una falta en la neurotransmisión glicina-dependiente, como la hiperglicinemia nocetósica (NKH), la hiperekplexia, el dolor crónico, la epilepsia, y otras enfermedades psiquiátricas. Los autores del estudio descrito aquí, focalizaron su atención sobre un novedoso y particular caso de NKH.
La NKH, también conocida como encefalopatía de la glicina, es causada, en la mayor parte de los casos observados hasta hoy, por el malfuncionamiento del sistema de eliminación de la glicina (GCS), un grupo de enzimas responsables del catabolismo de la glicina. Los síntomas de la NKH aparecen justo después del nacimiento, y consisten, entre otros, de fallo respiratorio, falta de reflejos neonatales, encefalopatía, hipotonía, episodios epilépticos, sobresaltos.
Sin embargo, hay pocos casos parecidos a la NKH que presentan casi los mismos síntomas de la NKH, pero están causados por el malfuncionamiento del transportador GlyT1. Los científicos analizaron dos familias cuyos hijos sufrieron de NKH. Tres de ellos murieron pocas semanas o pocos meses después del nacimiento, mientras que sólo uno sobrevivió por más de dos años, y se recuperó ligeramente (estaba vivo cuando se publicó el estudio).
El análisis genético mostró en todos los casos una deleción de cinco nucleótidos en el gen que codifica por el GlyT1, en condiciones de homocigosis. La deleción generó un codón de paro prematuro que produjo una forma truncada de la proteína GlyT1, provocando la pérdida de su función biológica. Como esperado, los análisis bioquímicos mostraron una acumulación de glicina en el líquido cefalorraquídeo (CSF), como ocurre en la forma clásica de NKH. De todas formas, en este caso, los niveles de glicina en el suero eran normales, mientras que en la forma clásica de NKH son elevados.
Estos descubrimientos pueden tener una explicación lógica: el GlyT1 se expresa principalmente en una región específica del cerebro, pero no está presente en los tejidos periféricos como el hígado, el músculo y la piel. Al contrario, el GCS también está presente en los tejidos periféricos, por lo tanto, su falta lleva a la acumulación de glicina en el plasma también. Así que, el ratio CSF/plasma de glicina es un posible marcador para distinguir entre la NKH causada por la falta de GlyT1 o de GCS. Un ratio alto es un indicador de la pérdida de función del GlyT1, mientras que un ratio más bajo lleva a la hipótesis de falta de GCS.
Una consideración final: uno de los cuatro niños descritos en el estudio sobrevivió y llegó a los dos años de edad con una ligera mejora de sus síntomas. Superó el fallo respiratorio post-parto y, después de pocos meses, fue capaz de respirar independientemente, sin la ayuda de un sistema de ventilación mecánico. Una posible explicación consiste en teóricos mecanismos de compensación que se activan en la región caudal del cerebro: la función del GlyT1, que es esencial en el periodo neonatal, podría ser sustituida por otros mecanismos durante las fases sucesivas del crecimiento. De todas formas, la naturaleza molecular de estos mecanismos de compensación sigue siendo desconocida.
MENSAJES PRINCIPALES
Ha sido descrita una forma novedosa de NKH debida a una mutación del transportador de glicina GlyT1. El alto ratio CSF/plasma de glicina es el principal marcador para distinguir el subtipo-GlyT1 de NKH de la forma clásica de NKH debida a la disfunción del sistema GCS.
Referencia:
Kurolap A. et al. Loss of Glycine Transporter 1 Causes a Subtype of Glycine Encephalopathy with Arthrogryposis and Mildly Elevated Cerebrospinal Fluid Glycine. Am J Hum Genet. 2016 Nov 3;99(5):1172-1180.
La elaboración de éste post ha sido financiado por el proyecto PI15/01082, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII – Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria – y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
