Un grupo de investigadores dirigido por el Dr. Thöny de la Universidad de Zurich, Suiza, propuso por primera vez un modelo de ratón que muestra las principales características clínicas observadas en pacientes con deficiencia de tirosina hidroxilasa de tipo B (THD), un raro trastorno genético. Este modelo será fundamental no sólo para comprender mejor los mecanismos que causan la enfermedad, sino también para identificar nuevas estrategias terapéuticas eficaces.
La THD es un error innato de la síntesis de dopamina. Alrededor de 70 casos de THD se han identificado hasta el momento, con manifestaciones que van desde un trastorno leve del movimiento hasta una encefalopatía con parkinsonismo. En base a los signos clínicos observados, se han descrito dos formas principales. La de tipo A tiene un fenotipo más atenuado y normalmente es sensible al tratamiento con L-DOPA, el precursor de varios neurotransmisores como la dopamina y la adrenalina, conocidos colectivamente como catecolaminas. Por el contrario, la forma de tipo B es más severa y generalmente es poco sensible a los fármacos. El trastorno es causado por cambios en el gen que codifica la tirosina hidroxilasa (TH), una enzima que convierte la tirosina en L-DOPA. Aunque varias mutaciones han sido identificadas, casi el 50% de los pacientes con la enfermedad de tipo B presentan la misma mutación.
En este estudio, publicado recientemente en la prestigiosa revista Brain, el Dr. Thöny y sus colegas generaron una nueva cepa de ratón donde el gen TH llevaba una mutación llamada Th-p.R203H, equivalente a la mutación más recurrente en pacientes con la enfermedad de tipo B.
Fenotipo de los ratone transgénicos por TDH
Demostraron que los ratones modificados genéticamente presentaban características comunes con los pacientes con TDH de tipo B, como una disminución significativa en el peso corporal, la disminución de la presión arterial y una menor cantidad de catecolaminas en el cerebro. Además, estos ratones también mostraron una función y coordinación motora reducidas cuando se sometieron a varias pruebas de comportamiento. Curiosamente, su rendimiento no mejoró con el tratamiento con L-DOPA.
Por último, los investigadores encontraron una estabilidad anormales de la enzima TH que conduce a una falta de afinidad por L-DOPA. El transporte adecuado de TH al cuerpo estriado también requiere la estabilización de la enzima y esto podría explicar por qué los ratones transgénicos presentan un déficit específico de la expresión de TH en este área del cerebro. Por lo tanto, las terapias emergentes basadas en la estabilización de proteínas pueden representar enfoques prometedores para mejorar el fenotipo bioquímico y locomotor observado en los pacientes.
MENSAJES PRINCIPALES
En conclusión, a pesar de que cepas de ratones transgénicos similares fueron generados anteriormente por otros grupos para reflejar la THD humana, el modelo del Dr. Thöny es el que más reproducen las características clínicas y patológicas de la enfermedad y puede representar un punto de partida para el estudio de nuevas terapias para formas de THD resistentes al tratamiento con L-DOPA.
Curiosamente la enzima TH no se localizó en el cuerpo estriado de los ratones transgénicos, donde también se encuentra una pérdida gradual de su actividad. ¿Podríamos considerar este fenotipo como un trastorno neurodegenerativo?
Referencia: Korner G. et al. Brain catecholamine depletion and motor impairment in a Th knock-in mouse with type B tyrosine hydroxylase deficiency. Brain. 2015 Aug 14.
